賽爾基因宣布其口服RNA藥物mongersen（GED0301）在一個(gè)克羅恩癥臨床1b試驗(yàn)中顯示療效。這個(gè)臨床試驗(yàn)中有63名中重度克羅恩患者參與，三組病人使用每日160毫克mongersen（12周mongersen，8周mongersen+4周安慰劑，4周mongersen+8周安慰劑）。12周時(shí)37%患者通過內(nèi)窺鏡觀察顯示至少改善25%，48%患者顯示病情消退，但各組沒有差別。投資者對此消息反應(yīng)不一致，賽爾基因股票上揚(yáng)~1%。

克羅恩癥是一種消化道炎癥，相對罕見，美國每年新增病人3-4萬，現(xiàn)在主要使用注射免疫抑制藥物。但有1/3病人對現(xiàn)有藥物不響應(yīng)，注射藥物也有使用障礙，所以新型口服藥物無論從治療無應(yīng)答病人還是應(yīng)答病人使用方便性角度都有需求。除了mongersen，以輝瑞JAK1/3雙抑制劑為代表的口服小分子藥物也正在進(jìn)入這個(gè)疾病領(lǐng)域。

Mongersen是一個(gè)一代反義RNA（ASO）藥物，抑制一個(gè)叫做SMAD7蛋白的合成。SMAD7是TGFb抑制劑，而TGFb有免疫抑制功能，所以抑制SMAD7增強(qiáng)TGFb功能，抑制免疫反應(yīng)，這是生物學(xué)里常見的繞口令。Mongersen由愛爾蘭制藥商N(yùn)ogra制藥開發(fā)，兩年前被賽爾基因以7.1億美元收購。Mongersen雖然顯示一定療效，但有人認(rèn)為改善25%標(biāo)準(zhǔn)太低。另外三組雖然用藥時(shí)間不同但療效一樣，沒有量效關(guān)系也令人擔(dān)憂。這可能是因?yàn)锳SO的PK/PD關(guān)系與小分子不同，也可能是看到的療效是實(shí)驗(yàn)噪音，因?yàn)檫@個(gè)試驗(yàn)人數(shù)很少。另外還有一些細(xì)節(jié)沒有公布（如各組緩解率），所以今天投資者反應(yīng)不一。

Mongersen雖然是RNA藥物但因這里是針對消化系統(tǒng)疾病，不需系統(tǒng)暴露，所以可以口服。事實(shí)上系統(tǒng)暴露可能增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，所以理論上用RNA藥物治療消化系統(tǒng)疾病是個(gè)明智選擇。小分子消化道藥物為了避免系統(tǒng)暴露通常會加上一個(gè)永久電荷如季胺鹽。當(dāng)然因?yàn)槭羌?xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，所以還是必須要通過細(xì)胞膜的。如果Mongersen成功會對現(xiàn)在主流的注射藥物構(gòu)成一定威脅，但是和口服小分子藥物比可能會有更多的開發(fā)障礙。

但是我們非常了解的小分子藥物開發(fā)多數(shù)也以失敗告終。新藥研發(fā)共同的分母是靶點(diǎn)功能的不確定性，如果SMAD7對于免疫反應(yīng)并無決定作用，無論使用RNA還是小分子藥物都無法看到療效。Mongersen并非第一個(gè)用于克羅恩癥的ASO。早在20年前Ionis（當(dāng)時(shí)還叫ISIS）就開發(fā)一款叫做alicaforsen的針對另一個(gè)免疫蛋白ICAM的ASO，但在三期臨床失敗，現(xiàn)在懷疑是靶點(diǎn)的問題。新技術(shù)（如RNA藥物）本身的問題和其它開發(fā)難題混在一起，令Mongersen這樣藥物的開發(fā)更充滿不確定性。