近日，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校、加州大學(xué)舊金山分校、斯坦福大學(xué)和癌細(xì)胞圖譜項(xiàng)目（Cancer Cell Map Initiative）的研究人員開(kāi)發(fā)出一種新的方法來(lái)尋找合成致死性的基因組合，這種方法為癌癥藥物開(kāi)發(fā)提供120個(gè)新的機(jī)會(huì)。

據(jù)悉，導(dǎo)致癌癥的基因突變也會(huì)削弱癌細(xì)胞，從而使得人們有機(jī)會(huì)開(kāi)發(fā)選擇性地殺死它們同時(shí)不影響正常細(xì)胞的藥物。這一概念被稱作“合成致死性（synthetic lethality）”，這是因?yàn)檫@些藥物僅對(duì)發(fā)生突變的（或者說(shuō)合成的）細(xì)胞是致命性的。卵巢癌藥物奧拉帕尼（olaparib）的作用機(jī)制就是合成致死，當(dāng)BRCA基因發(fā)生突變時(shí)，它抑制另一種發(fā)生突變的基因，從而僅殺死卵巢癌細(xì)胞。很多其他的癌癥可能也類似地按照這種方式加以治療，但是我們迄今為止并不知道哪些基因突變組合是合成致死性的。

為了克服這個(gè)限制，研究人員開(kāi)發(fā)出一種新方法：利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9同時(shí)測(cè)試上千種合成致死性相互作用。CRISPR/Cas9的工作機(jī)制是：科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)一種“向?qū)NA（gRNA）”匹配細(xì)胞中的一種特定的靶基因序列。這種gRNA引導(dǎo)Cas9酶到這個(gè)所需的位點(diǎn)上，在那里，它切割這種DNA序列。細(xì)胞能夠修復(fù)這種DNA斷裂，但是它不能準(zhǔn)確地修復(fù)這種斷裂，因而讓這個(gè)基因失活。

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員設(shè)計(jì)出含有兩種gRNA的CRISPR/Cas9系統(tǒng)：（1）一種gRNA靶向一個(gè)腫瘤抑制基因，該基因經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變；（2）另一種gRNA靶向一個(gè)也能夠被一種癌癥藥物破壞的基因。他們?cè)谌N實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞系人宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和胚胎腎細(xì)胞中，利用這種系統(tǒng)靶向所有的73對(duì)癌基因，總共141,912種癌基因組合。他們隨后測(cè)量了細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡。這種方法揭示出120多種合成致死性相互作用。

以這種方式鑒定潛在的基因相互作用能夠揭示出基因間重要的功能性關(guān)系，這接著會(huì)影響對(duì)生物系統(tǒng)的基本理解和藥物開(kāi)發(fā)。這些研究人員鑒定出的很多基因相互作用僅對(duì)這三種測(cè)試的細(xì)胞系中的一種細(xì)胞是合成致死性的，這意味著合成致死性相互作用可能在不同類型的癌癥中是不同的，這將是未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的一種重要的考量因素。

研究人員稱，接下來(lái)，想要進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)，讓它變成更加強(qiáng)健。研究人員正在擴(kuò)大癌癥基因網(wǎng)絡(luò)，這樣就能夠系統(tǒng)性地鑒定新的組合療法。