近乎一半的人類肺腺癌致癌事件的發(fā)病機(jī)制研究者并不是很清楚，這常常會引發(fā)選擇性靶向療法的開發(fā)變得復(fù)雜化，然而這些腫瘤在沒有明顯致癌功能的前提下似乎都含有一些突變，包括BRAF的失活性突變；近日，刊登在國際雜志Nature上的一篇研究報告中，來自西班牙國立癌癥研究中心（Spanish National Cancer Research Centre，CNIO）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，小鼠機(jī)體中內(nèi)源性Braf（D631A）激酶失活亞型的表達(dá)（相當(dāng)于人類BRAF(D594A)突變）或會在體內(nèi)誘發(fā)肺腺癌的發(fā)生，這就表明，BRAF失活性突變或會誘發(fā)肺腺癌事件的發(fā)生。

圖片來源：www.wikidoc.org

研究者指出，MAPK通路的信號強(qiáng)度非常重要，這不僅表現(xiàn)在腫瘤的發(fā)展上，還表現(xiàn)在闡明誘發(fā)癌癥開始的細(xì)胞上，而且對于確定腫瘤亞型也至關(guān)重要。RAS-MAPK級聯(lián)信號能夠作為一種中心節(jié)點(diǎn)將來自膜受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)，這種通路在大部分人類癌癥中往往處于異常激活的狀態(tài)，同時大量研究證據(jù)都表明，RAS-MAPK信號水平的上升或會導(dǎo)致細(xì)胞毒性產(chǎn)生，進(jìn)而充當(dāng)了癌癥發(fā)生早期的天然屏障；相關(guān)研究表明，RAS-MAPK活性的開始或許是機(jī)體動態(tài)平衡和惡性轉(zhuǎn)化都需要的，但這往往缺乏令人信服的遺傳性證據(jù)。

對不同人類癌癥的突變分析結(jié)果表明，肺腺癌BRAF熱點(diǎn)或許包含了RAS-MAP激酶通路的組分，而這會促進(jìn)失活性的突變超過V600E活性突變而占據(jù)主要地位，V600E是其它癌癥的主要致癌形式，比如黑色素瘤等；然而研究者并不清楚BRAF失活在肺癌進(jìn)展中的“貢獻(xiàn)量”。

利用公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行研究，研究人員在一系列KRAF驅(qū)動的人類肺部腫瘤中鑒別出了失活的BRAF突變，隨后研究人員利用小鼠模型進(jìn)行研究對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行了再現(xiàn)，結(jié)果表明，致癌Kras和失活Braf的共表達(dá)或許會增強(qiáng)肺腺癌發(fā)生的開端，此外，在惡性腫瘤中遺傳性地誘導(dǎo)Braf發(fā)生失活突變時，上述組合或許會加速腫瘤進(jìn)展，讓研究人員意外的是，在相同研究中，他們還發(fā)現(xiàn)，單一的Braf失活突變同樣也是誘發(fā)肺腺癌出現(xiàn)的致癌事件。

最后研究者表示，本文研究首次提供了遺傳學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，激酶失活的Braf突變會誘導(dǎo)肺腺癌的發(fā)生；此外，相關(guān)研究結(jié)果也表明，攜帶活性減弱BRAF的肺腺癌患者或許會得益于選擇性CRAF抑制劑療法的治療。

原標(biāo)題：Nature：突破！科學(xué)家成功解析誘發(fā)人類肺腺癌的分子機(jī)理