隨著全球各地越來越多的病原菌對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生耐藥性，目前已有多款新型抗生素進(jìn)入長(zhǎng)期以來停滯不前的抗生素研發(fā)管線，這些新型抗生素為全球的患者帶來了希望。

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近日，Medscape網(wǎng)站盤點(diǎn)了近期已獲美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)或在后期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)大治療潛力的10個(gè)抗生素新產(chǎn)品，這10個(gè)產(chǎn)品中每一種都為不斷涌現(xiàn)的多藥耐藥性提供了廣泛覆蓋。

1、Vabomere

Vabomere由The Medicines公司開發(fā)，已于今年8月底獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于18歲及以上成人患者復(fù)雜性尿路感染（cUTI）和急性腎盂腎炎（AP）的治療。該藥作用于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌，這類致病細(xì)菌遍布美國(guó)和歐洲。

Vabomere是一種由美羅培南（meropenem）和vaborbactam組成的固定劑量組合復(fù)方抗生素產(chǎn)品。其中，美羅培南是一種廣譜強(qiáng)效的β內(nèi)酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯抗生素分類下，通過共價(jià)鍵與參與細(xì)胞壁合成的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成起到抑菌作用，同時(shí)也能非常容易地穿透大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁，而達(dá)到其作用靶點(diǎn)PBP。另一種組分vaborbactam是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，該組分本身沒有任何抗菌活性，但是可以保護(hù)美羅培南不受某些絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶的降解，比如肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶（KPC），同時(shí)不會(huì)降低美羅培南的活性。

受助于FDA的加速開發(fā)項(xiàng)目，Vabomere進(jìn)入臨床開發(fā)不到8年時(shí)間便獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。該公司預(yù)計(jì)將在未來幾周內(nèi)在美國(guó)市場(chǎng)推出Vabomere。

2、Delafloxacin

delafloxacin（品牌名：Baxdela）由Melinta Therapeutics公司開發(fā)，該藥的靜脈注射劑型和口服劑型均于2017年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于由敏感菌導(dǎo)致的急性細(xì)菌性皮膚及皮膚組織感染（ABSSSI）成人患者的治療。

delafloxacin是一種氟喹諾酮，能對(duì)抗包括MRSA在內(nèi)的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體。它可以通過靜脈注射和口服使用。與其他喹諾酮類藥物相比，Delafloxacin在抗革蘭氏陽性菌上更加有效。與大多數(shù)已批準(zhǔn)的兩性離子氟喹諾酮類藥物相比，delafloxacin具有陰離子特性，它在酸性環(huán)境下的細(xì)菌和細(xì)胞中積累是其它藥物的10倍 。這一特性被認(rèn)為能使delafloxacin在包括胞內(nèi)感染的酸性環(huán)境中消滅金黃色葡萄球菌。

目前，delafloxacin正在一項(xiàng)III期臨床研究中，評(píng)估治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）的治療潛力。監(jiān)管方面，F(xiàn)DA已授予delafloxacin治療CABP的合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）。

3、Lefamulin

lefamulin由Nabriva Therapeutics開發(fā)，可靶向引起CABP的細(xì)菌，使其失去復(fù)制能力。該公司在今年9月發(fā)布了lefamulin治療CABP的一項(xiàng)全球性III期臨床研究LEAP-1的積極數(shù)據(jù)，并引起了廣泛關(guān)注。

該研究在551例CABP患者中開展，其中276例接受靜脈注射或口服lefamulin治療，275例接受莫西沙星（moxifloxacin）或莫西沙星+利奈唑胺（linezolid）聯(lián)合治療。數(shù)據(jù)顯示，在意向性治療（ITT）群體中，lefamulin治療組的早期臨床緩解率（ECR）為87.3%，對(duì)照組ECR為90.2%，達(dá)到了美國(guó)FDA的非劣效性（NI,12.5% margin）的主要終點(diǎn)，同時(shí)也達(dá)到了歐洲藥品管理局（EMA）的非劣性（NI，10% margin）主要終點(diǎn)。在校正后的意向性治療（mITT）群體中，lefamulin治療組的研究者評(píng)估的臨床緩解（IACR）為81.7%，對(duì)照組為84.2%；在臨床可評(píng)估治愈（CE-TOC）群體中，lefamulin治療組的IACR為86.9%，對(duì)照組為89.4%。安全性方面，兩組治療緊急不良事件發(fā)生率相似，lefamulin治療組為38.1%，對(duì)照組為37.7%。

鑒于強(qiáng)勁的療效、靈活的給藥劑量、以及針對(duì)最常見的CABP病原體——包括多重耐藥菌株表現(xiàn)出的目標(biāo)譜活性，Nabriva公司已將lefamulin的臨床開發(fā)定位為當(dāng)前臨床金標(biāo)準(zhǔn)的替代選擇。此外，lefamulin針對(duì)一些最常見的性傳播感染也表現(xiàn)出顯著療效。

4、Fosfomycin

fosfomycin（磷霉素）由Zavante Therapeutics開發(fā)，在美國(guó)以外市場(chǎng)已有40多年的臨床使用歷史，這是一種環(huán)氧化物（Epoxide）抗生素，具有獨(dú)特的殺菌方式，并且對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效，其中包括多種多重耐藥菌（MDR）。ZAvante對(duì)該抗生素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了優(yōu)化。

今年4月，在治療cUTI和AP的一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究中，fosfomycin注射液（ZOLYD，又名ZTI-01）達(dá)到了與哌拉西林/他唑巴坦（piperacilin-tazabactam）組合療法統(tǒng)計(jì)學(xué)非劣性的主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，以治療后第19天檢查時(shí)患者達(dá)到臨床治愈并且細(xì)菌徹底殺滅為成功標(biāo)準(zhǔn)，ZOLYD的總體成功率為64.7%，對(duì)照組為54.5%。臨床治愈率也非常接近，ZOLYD治療組為90.8%，對(duì)照組為91.6%。

根據(jù)該研究數(shù)據(jù)，Zavante公司已計(jì)劃在2018年早些時(shí)候提交fosfomycin注射液的新藥申請(qǐng)（NDA）。在美國(guó)，fosfomycin注射液已被授予治療cUTI、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（HABP）、呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎（VABP）、皮膚感染、復(fù)雜腹腔感染（cIAI）的快速通道地位和QIDP資格。

5、Cefiderocol

cefiderocol（頭孢地爾）由日本藥企鹽野義（Shionogi）開發(fā)，這是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有獨(dú)特的穿透革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜的作用機(jī)制：cefiderocol與三價(jià)鐵結(jié)合，并通過細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過細(xì)胞膜外膜被積極地轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。這種特洛伊木馬策略允許cefiderocol在細(xì)菌細(xì)胞周質(zhì)中達(dá)到更高的濃度，結(jié)合受體并抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。

值得一提的是，cefiderocol是首個(gè)進(jìn)入III期臨床開發(fā)的鐵載體頭孢菌素，對(duì)多粘菌素、碳青霉烯類抗生素具有高度耐藥的綠膿假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和腸桿菌屬耐藥菌株均具有強(qiáng)勁的抑菌活性，但針對(duì)革蘭氏陽性菌沒有明顯的活性。

今年4月，鹽野義公布了cefiderocol治療cUTI的一項(xiàng)II期臨床研究APEKS-cUTI的積極結(jié)果。達(dá)到了臨床治愈和病原菌根除的主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，cefiderocol治療組有72.6%的患者實(shí)現(xiàn)了臨床治愈和病原菌根除，亞胺培南+西司他丁鈉治療組患者比例為54.6%，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。嚴(yán)重副作用方面，cefiderocol治療組為4.7%，對(duì)照組為8.1%。

6、Plazomicin

plazomicin由Achaogen公司開發(fā)，這是一種新一代的氨基糖苷類抗生素，能夠抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的翻譯過程。plazomicin是在西梭霉素（sisomicin）基礎(chǔ)上進(jìn)行了化學(xué)改造而得，能避免被主要的氨基糖苷類抗生素鈍化酶（AME）破壞而失去活性。plazomicin開發(fā)用于治療多重耐藥性（MDR）革蘭氏陰性菌腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，包括對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌。

目前，Achaogen公司正在2個(gè)III期臨床研究中評(píng)估plazomicin治療由耐多藥腸桿菌科細(xì)菌（包括碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌）引起的嚴(yán)重細(xì)菌性感染的療效和安全性。plazomicin可能針對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的血液感染具有積極的治療作用，同時(shí)對(duì)復(fù)雜尿路感染或急性腎盂腎炎具有潛在的長(zhǎng)期臨床治療益處。

監(jiān)管方面，美國(guó)FDA在今年5月底授予了plazomicin突破性藥物資格（BTD）。根據(jù)已取得的臨床數(shù)據(jù)，Achaogen公司計(jì)劃近期向FDA提交NDA。

7、Omadacycline

omadacycline由Paratek Pharma公司開發(fā)，這是一種新型9-氨甲基環(huán)素類藥物，是米諾環(huán)素基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)基團(tuán)修飾后得到的半合成化合物。omadacycline是一種新型的、口服或靜脈注射的一天一次的抗生素產(chǎn)品，目前正處于III期臨床開發(fā)，用于社區(qū)獲得性細(xì)菌性感染（cABI）的治療，包括ABSSSI、CABP、尿路感染及其他社區(qū)獲得性感染，尤其是在處方醫(yī)生認(rèn)為出現(xiàn)抗生素耐藥癥狀后。

監(jiān)管方面，美國(guó)FDA已授予omadacycline QIDP資格和快速通道地位。Paratek公司計(jì)劃在2018年初提交2種劑型omadacycline治療ABSSSI和CABP的NDA，并有可能于2018年底獲批上市。

今年4月，中國(guó)初創(chuàng)公司再鼎醫(yī)藥與Paratek達(dá)成合作，獲得了Omadacycline在中國(guó)市場(chǎng)的開發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。

8、Iclaprim

Iclaprim由Motif BioSciences開發(fā)，該藥是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，旨在開發(fā)用于針對(duì)其他抗生素（包括甲氧芐氨嘧啶，trimethoprim）已產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌感染的治療。在體外試驗(yàn)中，iclaprim針對(duì)多屬葡萄球菌革蘭氏陽性臨床分離株均表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性，包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。iclaprim的MIC90低于大多數(shù)對(duì)照抗生素，包括萬古霉素和利奈唑胺（linezolid），這2種抗生素是目前臨床上治療革蘭氏陽性醫(yī)院感染的標(biāo)準(zhǔn)抗生素。尤其重要的是，在迄今為止的臨床試驗(yàn)中，與當(dāng)前的臨床標(biāo)準(zhǔn)抗生素萬古霉素相比，iclaprim治療的患者中未觀察到中毒性腎損害（nephrotoxicity）。

今年4月，Motif Bio公布了iclaprim治療ABSSSI的一項(xiàng)全球性III期臨床研究REVIVE-1的積極頂線數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，iclaprim達(dá)到了與萬古霉素的非劣效性主要終點(diǎn)。根據(jù)該研究數(shù)據(jù)，Motif Bio公司計(jì)劃在2018年初提交iclaprim治療ABSSSI的NDA。

監(jiān)管方面，iclaprim已被美國(guó)FDA授予QIDP和快速通道地位。就在最近，F(xiàn)DA還授予了iclaprim治療囊性纖維化（CF）患者肺部感染的孤兒藥地位（ODD）。

9、Relebactam

relebactam（MK-7655）由默沙東開發(fā)，這是一種二氮雜雙環(huán)辛烷抑制劑，具有廣譜抗β內(nèi)酰胺酶活性，包括A類（超廣譜β內(nèi)酰胺酶和KPC）和C類（AmpC酶）。relebactam是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，針對(duì)亞胺培南（imipenem）耐藥的革蘭氏陰性菌株，在聯(lián)合應(yīng)用relebactam時(shí)將會(huì)變得對(duì)亞胺培南更加敏感。

目前，默沙東正在開展III期臨床研究，評(píng)估relebactam+imipenem組合治療對(duì)亞胺培南耐藥的細(xì)菌性感染，以及醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。監(jiān)管方面，F(xiàn)DA已授予relebactam QIDP資格。

10、Eravacycline

eravacycline由Tetraphase Pharma開發(fā)，這是一種新型全合成四環(huán)素類fluorocycline抗生素。eravacycline包括靜脈制劑和口服制劑，開發(fā)用于嚴(yán)重細(xì)菌性感染的治療，包括由多藥耐藥菌導(dǎo)致的感染。

今年7月，Tetraphase拱了eravacycline治療cIAI的一項(xiàng)III期臨床研究IGNITE4的積極數(shù)據(jù)。該研究評(píng)估了每日2次靜脈注射eravacycline相對(duì)于美羅培南（meropenem）的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，eravacycline治療組在臨床緩解方面達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的非劣效性主要終點(diǎn)。

監(jiān)管方面，eravacycline已被美國(guó)FDA授予QIDP和快速通道地位。目前，eravacycline正處于III期臨床開發(fā)，用于復(fù)雜腹腔感染的治療。Tetraphase公司預(yù)計(jì)將在2018年初提交NDA。