圖片來源：Illustration by Pawe? Jońca

近60年的研究歷史

1961年，微生物學(xué)家Leonard Hayflick和Paul Moorhead創(chuàng)造了“衰老”（senescence）一詞。此后，關(guān)于它的研究隨之而來。

21世紀(jì)初，人們開始認(rèn)為衰老是一種抑制受損細(xì)胞生長從而避免腫瘤發(fā)生的機(jī)制。當(dāng)發(fā)生突變或者受傷后，細(xì)胞往往會(huì)停止分裂，避免將損失傳遞給子細(xì)胞。即便是在胎盤和胚胎中，同樣也存在衰老細(xì)胞，它們可能扮演者“臨時(shí)工”的角色。

但是不久之后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了衰老的“黑暗的一面”。2008年，有3組研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞分泌大量分子（包括細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶），會(huì)影響鄰近細(xì)胞的功能，并刺激炎癥的發(fā)生。

2011年，梅奧診所的Jan van Deursen及其研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)，消除轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞可以阻止衰老的進(jìn)一步發(fā)展。此后7年，又經(jīng)過數(shù)十次試驗(yàn)加以證實(shí)：衰老的細(xì)胞在衰老的器官中累積，而清除它們可以減緩甚至于預(yù)防某些疾病。今年發(fā)表的多篇學(xué)術(shù)論文揭示，清理衰老細(xì)胞能夠恢復(fù)小鼠健康，包括增加毛發(fā)密度、改善腎臟功能、治療肺部疾病，甚至于修復(fù)損傷。

“去除衰老細(xì)胞，可以刺激新的組織生成。” 約翰斯•霍普金斯大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師Jennifer Elisseeff表示，“這一策略啟動(dòng)了組織的部分天然修復(fù)機(jī)制。”

細(xì)胞衰老的誘因和過程。（圖片來源：Nature）

14種抗衰老藥物被發(fā)現(xiàn)

慶幸的是，雖然衰老細(xì)胞很難被找到，但是卻容易被消滅。科學(xué)家們將靶向清除衰老細(xì)胞的“長壽藥”統(tǒng)稱為senolytics。

衰老細(xì)胞依賴于保護(hù)機(jī)制，如果能夠找到破壞這一保護(hù)機(jī)制的藥物，是否意味著它可以干預(yù)衰老？帶著這樣的思路，梅奧診所的老年醫(yī)學(xué)專家James Kirkland和Scripps 研究所的Laura Niedernhofer團(tuán)隊(duì)合作。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)6條能夠阻止細(xì)胞死亡的信號(hào)通路，進(jìn)而希望找到破壞這些通路的化合物。2015年初，他們確定了兩款senolytics：

1） 已獲FDA批準(zhǔn)的化療藥——達(dá)沙替尼（Dasatinib），清除衰老的人類脂肪祖細(xì)胞；

2） 植物衍生的食品添加劑——槲皮素（quercetin），清除衰老的內(nèi)皮細(xì)胞。

研究表明，這兩種化合物聯(lián)合使用，效果更佳，可以減緩小鼠一系列與年齡相關(guān)的疾病。

10個(gè)月后，阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Daohong Zhou和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種化合物——navitoclax，抑制bcl-2家族的兩種蛋白質(zhì)（協(xié)助細(xì)胞生存）。

迄今為止，共有14種senolytics被發(fā)現(xiàn)，包括小分子、抗體以及一種縮氨酸（激活細(xì)胞死亡通路，能夠減緩衰老）。每一個(gè)senolytics都能夠消滅一種特定的衰老細(xì)胞。

未來可能的抗衰老模式：聯(lián)合、定期用藥

但是，針對(duì)不同的老年性疾病，需要多種類型的抗衰老制劑。這無疑增加了抗衰老的難度，因?yàn)槊恳环N衰老細(xì)胞都有不同的保護(hù)機(jī)制，所以需要篩選最佳的藥物組合。

Senolytics依然很吸引力——未來，我們可以定期清理衰老細(xì)胞（例如一年一次），以防止或者延遲疾病的發(fā)生。這種用藥模式可以降低副作用的概率。

與癌癥不同的是，我們并不需要消滅所有的衰老細(xì)胞，小鼠研究表明，清除大部分衰老細(xì)胞就足以得到理想的效果。而且，抗衰老藥物只會(huì)清除已經(jīng)存在的衰老細(xì)胞，它們并不會(huì)阻止這些細(xì)胞的形成。這意味著，衰老依然可以發(fā)揮最初的抑制腫瘤作用。

并不是所有的人都相信這一福利。即便是Hayflick也認(rèn)為，衰老是一種不可阻擋的過程，不能通過清除衰老細(xì)胞而逆轉(zhuǎn)。但是，senolytics近兩年好消息頻頻，讓支持者甚是看好——Jan van Deursen團(tuán)隊(duì)去年以正常小鼠為模型，證實(shí)senolytics可以延緩與年齡相關(guān)的器官衰老。而且，它們能夠平均延長動(dòng)物約25%的壽命！

這些動(dòng)物試驗(yàn)的成功已經(jīng)吸引了近10家企業(yè)進(jìn)入抗衰老領(lǐng)域。梅奧診所正在開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)——利用達(dá)沙替尼、槲皮素聯(lián)合治療慢性腎病。位于加州舊金山的Unity Biotechnology公司（Jan van Deursen是聯(lián)合創(chuàng)始人之一）計(jì)劃在未來兩年半時(shí)間內(nèi)進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，治療患有骨關(guān)節(jié)炎、眼疾、肺部疾病的患者。

Albert Einstein 醫(yī)學(xué)院衰老研究所主任Nir Barzilai認(rèn)為，Senolytics已經(jīng)做好進(jìn)入臨床的準(zhǔn)備，甚至于可以在未來幾年內(nèi)上市，造福于老年人。

原標(biāo)題：Nature：為延長壽命，我們手握14種抗衰老藥物