去年 8 月《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表的 The bladder cancer drug market 一文預(yù)計：到 2026 年，美國市場膀胱癌的銷售額將達到 20 億美金；抗 PD-L1 抗體抑制劑將成為主流，達到 14 億美金的銷售額。

2016 年美國新確診膀胱癌患者預(yù)計 76,960 例。對比國內(nèi)數(shù)據(jù)，2015 年我國新增膀胱癌癌癥患病 805,000 例。

目前國內(nèi)外藥企都在膀胱癌領(lǐng)域有所布局，本文總結(jié) PD-(L)1 靶點的膀胱癌藥物以及其他在研的膀胱藥情況，并分別選取了國內(nèi)外有代表性的 4~5 個案例進行說明，供各位參考。文章略長，可重點看匯總圖和小標題。

國內(nèi)在研的 13 個膀胱癌藥物臨床試驗進展如下圖：

PD-1/PD-L1 膀胱癌藥物

4 大藥企都在暗自發(fā)力！

1 、百濟神州-臨床 II 期

藥品名稱：BGB-A317 注射液（PD-1）

該注射劑的靶點為 PD-1 ，目前治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的研究處在臨床 II 期。

2 、Roche/Chugai-批準上市

藥品名稱：Tecentriq（ PD-L1 ）

2016 年 5 月，F(xiàn)DA 批準 Atezolizumab 治療尿路上皮癌。這是第一個經(jīng) FDA 批準用于膀胱癌的 PD-1/PD-L1 抑制劑，同樣也是近 30 年來，獲批的第一個治療膀胱癌的藥物。適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，在含鉑類化療方案治療中或治療后疾病出現(xiàn)進展；或在含鉑類化療方案術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療的 12 個月內(nèi)。

Atezolizumab 安全性和療效的主要數(shù)據(jù)來自一項關(guān)鍵的開放標簽、單臂、Ⅱ期臨床研究 IMvigor-210。研究共納入 310 名局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，靜脈給藥：1200 mg/3w。主要臨床終點為 ORR(客觀緩解率)。數(shù)據(jù)顯示，接受 Atezolizumab 治療后，ORR 為 16%(所有患者)，而≥5% PD-L1 的患者 ORR 為 28%。PD-L1 陽性 (PD-L1 表達中高水平) 的患者中，有 26% 的患者緩解，在 PD-L1 陰性組 9.5% 患者緩解。

但是在 2017 年 5 月，本品一項臨床三期用于膀胱癌二線治療的試驗失敗。其他相關(guān)臨床試驗正在進行中 。

3 、AZ（阿斯利康）-批準適應(yīng)癥

藥品名稱：Durvalumab( PD-L1 )

Durvalumab 一項膀胱癌適應(yīng)癥已獲批，此前在 2016 年 2 月，F(xiàn)DA 授予 AZ 的 Durvalumab 治療 PD-L1 陽性不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀癌突破性療法資格 。

4 、Merck & Co（默沙東）-批準膀胱癌適應(yīng)癥

藥品名稱：Pembrolizumab

在 2017 年 5 月，F(xiàn)DA 批準其用于特定類型的膀胱癌治療。包括一線治療不合適鉑類藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，以及二線治療鉑類藥物化療后疾病進展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類藥物化療 12 個月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

Keytruda 作為膀胱癌一線用藥的臨床依據(jù)來自于 KEYNOTE-052 研究：KEYNOTE-052 研究納入 370 例不適合鉑類藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。接受 Keytruda 治療后，結(jié)果顯示，ORR(客觀緩解率) 為 29%，其中完全緩解率為 7%，部分緩解率為 22%。

Keytruda 作為膀胱癌二線用藥的臨床依據(jù)來自于 KEYNOTE-045 研究：KEYNOTE-045 研究中 542 例患者在鉑類藥物化療后疾病進展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類藥物化療 12 個月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中使用 Keytruda。

國內(nèi)其他膀胱藥研發(fā)進展

1 、亞虹藥業(yè)-臨床 III 期正在招募中

藥品名稱：硝羥喹啉片

硝羥喹啉片（APL-1202），為口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（METAP2）抑制劑。研究 APL-1202 用于治療化療/卡介苗（BCG）灌注失敗的高危性非肌層浸潤性膀胱癌的有效性和安全性。目前已完成單臂、開放性、多中心的Ⅱ期臨床試驗，III 期正在招募中。

另外， APL-1301 是亞虹醫(yī)藥自主研發(fā)的 APL-1202 二代藥物。

2 、復(fù)旦張江-臨床 II 期

藥品名稱：DTBF

注射用多替泊芬光動力（DTBF）治療高危性非肌層浸潤性膀胱癌臨床試驗正在 II 期中。臨床試驗以卡介苗（BCG）膀胱灌注聯(lián)合 TURBT 手術(shù)作為陽性對照，評價 DTBF 在不同給藥-光照時間間隔下的光動力療法聯(lián)合 TURBT（經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)）對治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的有效性及安全性。

3 、榮昌生物

藥品名稱：RC48

RC48 是榮昌生物制藥（煙臺）自主研發(fā)出的抗體-藥物偶聯(lián)（ADC）新藥，用于治療 HER2 過度表達的胃癌、乳腺癌等多種癌癥。RC48 是我國第一個獲得 CFDA 批準進入臨床試驗的 ADC 新藥。2017 年 11 月，榮昌生物在北京召開「RC48-ADC 尿路上皮癌 II 期臨床研究」方案討論會。

國外其他膀胱藥研發(fā)進展

1 、BMS（百時美施貴寶）-批準膀胱癌適應(yīng)癥

藥品名稱：Opdivo

2017 年 6 月，Opdivo （Nivolumab）獲歐盟批準用于治療既往含鉑治療失敗的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者。

2017 年 2 月，BMS 宣布 FDA 基于 ORR(客觀緩解率) 及應(yīng)答持續(xù)期數(shù)據(jù)加速批準 Opdivo 用于治療鉑類藥物化療后疾病進展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類藥物化療 12 個月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Opdivo 獲批的第 6 大適應(yīng)癥 (繼黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌之后)。

本次獲批的依據(jù)來自于 CheckMate-275 研究，這是一項 II 期開放標簽、單臂、多中心臨床研究：患者接受靜脈注射 Opdivo 每 2 周 1 次-3 mg/kg，持續(xù)給藥直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。數(shù)據(jù)顯示患者的 ORR（客觀緩解率）為 19.6%（53/270），其中完全應(yīng)答 2.6%（7/270），部分應(yīng)答 17%（46/270）。次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。中位應(yīng)答持續(xù)期為 10.3 個月（1.9~12.0 個月），中位應(yīng)答時間為 1.9 個月（1.6-7.2 個月）。

2、 Eli Lilly（禮來藥業(yè)）-臨床 III 期

藥品名稱：Ramucirumab

2017 年 6 月， Eli Lilly 宣布，收購 Imclone 獲得的 CYRAMZA（Ramucirumab）的 III 期 RANGE 研究達到了 PFS(無進展生存期) 的主要終點。試驗的主要目的：全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗在局部晚期或不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中評估 Ramucirumab 聯(lián)合多西他賽（docetaxel）的療效。

3、 AZ / Acerta Pharma-臨床 II 期

藥品名稱：Acalabrutinib

Acalabrutinib 是一款 BTK 抑制劑，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌也在開發(fā)中，目前處于臨床研究中，為 Acalabrutinib（ACP-196）與 Pembrolizumab 聯(lián)用。(臨床試驗代號-KEYNOTE143)

4、 Merck KGaA-上市

藥品名稱：Avelumab

默克的該藥物針對膀胱癌的臨床試驗也在 III 期臨床，同時中國也在招募患者，美國進度為注冊上市階段。

國外其他在研的膀胱藥，還有靶向熱休克蛋白 27(HSP27) 反義寡核苷酸、組蛋白去乙?；?(HDAC) 抑制劑、第二代溶瘤病毒等等。

膀胱癌簡介

膀胱癌是全球前幾大最常見的癌癥類型，一般發(fā)生于膀胱內(nèi)上皮細胞，其中尿路上皮癌是膀胱癌中最常見的類型，約占所有膀胱癌的 90%。

膀胱癌在臨床上分為非肌層浸潤腫瘤 (NMIBC) 和肌層浸潤腫瘤 (MIBC) 或轉(zhuǎn)移性腫瘤。尿路上皮癌源于尿路上皮組織的癌細胞或尿液收集系統(tǒng)（包括膀胱）的轉(zhuǎn)移癌變細胞。膀胱是這種類型腫瘤最常見的病發(fā)部位，尿路上皮癌的其他潛在主要部位包括腎盂、輸尿管和尿道。

大多數(shù)膀胱癌可以在早期診斷，但約 78% 的患者在 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)或進展。