近日，英國制藥公司GW Pharmaceuticals宣布FDA受理了其大麻二酚（CBD）液體制劑Epidiolex用于罕見癲癇病Lennox-Gastaut癥（LGS）和Dravet綜合癥的上市申請(qǐng)。這個(gè)申請(qǐng)是優(yōu)先審批，PDUFA日期為明年6月27日。另外今天強(qiáng)生發(fā)表了其右旋氯胺酮的一個(gè)二期臨床結(jié)果，每周鼻腔給藥三個(gè)劑量右旋氯胺酮都比安慰劑顯著緩解抑郁癥狀，量效關(guān)系明顯。這個(gè)產(chǎn)品的三期臨床結(jié)果有望在明年第一季度公布。

藥源解析

氯胺酮是個(gè)60年的老藥， 2000年左右耶魯科學(xué)家發(fā)現(xiàn)低劑量（<1毫克/公斤）、短時(shí)間（<1小時(shí)）輸注氯胺酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥物半衰期。但是靜脈滴注使用不方便，所以強(qiáng)生和當(dāng)年的Turing都開發(fā)了鼻腔給藥的新劑型。氯胺酮是個(gè)消旋體，強(qiáng)生這個(gè)產(chǎn)品是其中一個(gè)對(duì)映體。這種用對(duì)映體延長產(chǎn)品壽命的辦法在80-90年代很流行，但現(xiàn)在沒什么人做了。其它機(jī)構(gòu)支持的消旋氯胺酮三期臨床也會(huì)明年結(jié)束。

氯胺酮抗抑郁機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，主流看法是抗抑郁來自NMDA部分激動(dòng)劑活性，但是很多其它理論、如活性代謝產(chǎn)物等也有一定實(shí)驗(yàn)根據(jù)。2006年Baxter的一個(gè)高管和西北大學(xué)的一個(gè)教授根據(jù)NMDA假說共同成立了Naurex，并找到了一個(gè)新型NMDA受體激動(dòng)劑rapastinel，后被艾爾健5.6億收購。Rapastinel和右旋氯胺酮都已經(jīng)獲得FDA突破性藥物地位。

雖然大麻作為藥物使用已有上千年歷史，但并未被FDA批準(zhǔn)，其公開身份還是一個(gè)毒品。早在19世紀(jì)就有人用大麻治療癲癇，很多大藥廠100年前（pre-FDA時(shí)代）都有大麻產(chǎn)品線。CBD是大麻上百種活性成分中的一個(gè)主要成分，但并沒有另一個(gè)主要成分四氫大麻二酚（THC）的愉悅、至幻作用。去年CBD先后在LGS和Dravet這兩個(gè)超級(jí)難治、超級(jí)痛苦的癲癇三期臨床顯示療效，令這類患兒和家屬看到一線希望。如果上市將是真正來自毒品的藥品。

所有藥物都有毒副作用，但顯然毒品也可能有治療作用。大麻和氯胺酮都是常見毒品，如果使用時(shí)間足夠長，毒品中也能發(fā)現(xiàn)藥品。另一個(gè)有希望的Dravet藥物是Zogenix的低劑量氟苯丙胺制劑ZX008。氟苯丙胺雖然曾經(jīng)是個(gè)上市減肥藥，但后來證明是個(gè)毒性大于療效的半毒品。Sage的別孕烯醇酮類似物雖然不是毒品，但可能同時(shí)治療癲癇和抑郁。遺憾的是雖然別孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群產(chǎn)生顯著療效，但對(duì)在重度癲癇三期臨床失敗。除了有些蛋白有多種功能外，一個(gè)重要因素是所謂的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。選擇性是一把雙刃劍，有益和有害的藥理作用通過選擇性較差的藥物聯(lián)系在一起，令藥物的江湖出現(xiàn)很多無間道的灰色地帶。去粗取精、明辨是非的評(píng)價(jià)和優(yōu)化系統(tǒng)對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。