日前，Cyteir Therapeutics公司宣布完成數(shù)額為2900萬(wàn)美元的B輪融資。本輪融資由Venrock公司領(lǐng)投，已有投資者新基（Celgene）公司和新投資者Lightstone Ventures和DROIA Oncology Ventures也參與了本輪融資。Cyteir公司是一家專精于開發(fā)通過(guò)靶向DNA修復(fù)和合成致死（synthetic lethal）機(jī)制來(lái)治療癌癥和自身免疫疾病的創(chuàng)新療法的生物技術(shù)公司。本輪融資獲得的資金將用于推動(dòng)該公司治療癌癥的RAD51小分子抑制劑項(xiàng)目進(jìn)入臨床期。Cyteir公司希望在2019年開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

合成致死的概念是基于在多種癌癥和自身免疫疾病中，被疾病影響的細(xì)胞與健康細(xì)胞相比攜帶更多的DNA損傷，因此它們更急迫地需要DNA修復(fù)來(lái)維持自身存活和生長(zhǎng)。削弱疾病細(xì)胞的自我修復(fù)能力會(huì)導(dǎo)致它們無(wú)法修復(fù)DNA損傷，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市的PARP抑制劑就是一個(gè)合成致死的例子，它通過(guò)抑制DNA修復(fù)功能，能夠有效殺傷因BRCA和其它基因變異導(dǎo)致同源重組DNA修復(fù)機(jī)制失常的腫瘤細(xì)胞。

▲關(guān)鍵DNA修復(fù)機(jī)制的精確靶向是癌癥和自身免疫疾病合成致死療法的關(guān)鍵（圖片來(lái)源：Cyteir官方網(wǎng)站）

Cyteir公司的策略與其它利用合成致死機(jī)制開發(fā)創(chuàng)新療法的策略不同。像PRAP抑制劑這樣的合成致死療法的靶點(diǎn)是由于DNA突變?cè)斐赡承┗蚬δ苋笔?，而Cyteir公司研究的靶點(diǎn)是活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID），在AID基因上出現(xiàn)的功能獲得性突變 （gain-of-function mutation）會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷顯著增加。而這些功能獲得性突變只在腫瘤細(xì)胞或者自身免疫疾病細(xì)胞中出現(xiàn)。靶向獲得功能的合成致死策略可能有更廣泛的應(yīng)用范圍，更小的副作用，并且伴隨診斷測(cè)試的開發(fā)更為容易。

Cyteir公司開發(fā)的創(chuàng)新藥物是針對(duì)RAD51的特異性小分子抑制劑。RAD51是一種能夠修復(fù)DNA雙鏈斷裂的蛋白。這些小分子抑制劑不會(huì)影響RAD51的活性，但是能夠干擾RAD51在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間的運(yùn)輸。RAD51通常被儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中，它們需要從細(xì)胞質(zhì)中被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，才能修復(fù)AID造成的DNA損傷。在修復(fù)AID造成的DNA損傷后，RAD51會(huì)被運(yùn)回到細(xì)胞質(zhì)中儲(chǔ)存起來(lái)。在健康細(xì)胞中，細(xì)胞核中只有少量的RAD51, 但是AID陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞或自身免疫細(xì)胞需要將大量RAD51從細(xì)胞質(zhì)中運(yùn)送到細(xì)胞核中進(jìn)行DNA修復(fù)。Cyteir公司的臨床前研究表明，該公司開發(fā)的RAD51抑制劑在AID陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞中能夠高效而且有選擇性地抑制RAD51在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間的運(yùn)輸，在導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的同時(shí)表現(xiàn)出很小的副作用。

“自從PRAP-BRCA之間的合成致死關(guān)系被發(fā)現(xiàn)以來(lái)我們還是首次看到像AID-RAD51這樣強(qiáng)力的合成致死關(guān)系。Cyteir公司資深而且經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的突破性創(chuàng)新合成致死療法可能為多種疾病患者帶來(lái)臨床效益。” 投資方代表、Venrock的副總裁Racquel Bracken 女士說(shuō)。

Cyteir公司的首要目標(biāo)是治療AID陽(yáng)性患者出現(xiàn)次數(shù)頻繁的腫瘤和自身免疫疾病。AID過(guò)度表達(dá)在B細(xì)胞癌癥中尤其突出，這些癌癥包括淋巴癌、急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病。Cyteir已經(jīng)在多個(gè)癌癥模型中證明了RAD51抑制劑的臨床前功效，該公司希望能夠在血癌和實(shí)體瘤中推廣RAD51抑制劑的應(yīng)用。在自身免疫疾病方面該公司的首要目標(biāo)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）和多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis）。

參考資料：

[1] Cyteir Therapeutics Secures $29 Million Series B to Advance Novel, Molecularly Targeted Therapies for Cancer and Autoimmune Diseases

[2] Cyteir Therapeutics 官網(wǎng)