2018年4月14日，Alnylam Pharmaceuticals宣布其RNAi療法Givosiran在預(yù)防急性肝卟啉癥的臨床I期和臨床I/II期開放標(biāo)簽延伸性研究中獲得積極結(jié)果，與基線相比Givosiran最高可減少90%的卟啉癥年發(fā)作率，如果正在進(jìn)行的III期臨床數(shù)據(jù)出色Alnylam預(yù)計(jì)今年年底遞交Givosiran的NDA申請(qǐng)。

急性肝卟啉癥（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一種罕見的代謝紊亂遺傳病，為常染色體顯性遺傳，是由負(fù)責(zé)血紅素合成的八種酶中的某一酶發(fā)生遺傳突變引起的。當(dāng)AHP患者暴露于某些藥物、食物或激素變化中時(shí)，會(huì)強(qiáng)烈誘導(dǎo)血紅素生物合成途徑中的氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發(fā)作。AHP患者發(fā)病時(shí)會(huì)有一系列危及生命的癥狀，例如嚴(yán)重腹痛、外周和自主神經(jīng)病、神經(jīng)精神癥狀和皮膚損傷，如果未經(jīng)治療或治療延誤會(huì)導(dǎo)致麻痹和死亡。而目前尚未批準(zhǔn)預(yù)防AHP發(fā)病的治療方法，唯一批準(zhǔn)的急性發(fā)作治療是注射血紅素（Panhematin或Normosang），但會(huì)伴有血栓性靜脈炎或凝血異常副作用產(chǎn)生。

Givosiran是由國際領(lǐng)先RNAi治療公司Alnylam研發(fā)的、用于預(yù)防AHP發(fā)作，靶向ALAS1的RNA干擾(RNA interference，RNAi)療法，在早期的研究中展現(xiàn)出良好的效果，獲得FDA的孤兒藥資格及突破性療法認(rèn)定。

2018年4月14日，Alnylam宣布Givosiran在治療AHP的臨床I期和臨床I/II期開放標(biāo)簽延伸性研究的最新結(jié)果，同時(shí)表示Givosiran的安全性及有效性數(shù)據(jù)均支持其今后的臨床研究。臨床I期的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑組相比，每月一次的Givosiran治療可以降低超過80%的氨基乙酰丙酸含量，并且卟啉癥的年發(fā)作率也有超過75%的降低率。臨床I/II期的開放標(biāo)簽的延伸性臨床研究結(jié)果更是喜人，與基線相比，經(jīng)過22月的長期治療后卟啉癥的年發(fā)作率的減少率超過90%。通過對(duì)比臨床I期和臨床I/II期開放標(biāo)簽的延伸性研究，Givosiran在治療AHP的有效性是隨著治療時(shí)間增加的，并且Givosiran具有完全治愈AHP的潛力。

Akin Akinc（圖片來源于Endpoints）

"我們認(rèn)為Givosiran的臨床研究結(jié)果非常鼓舞人心，這些數(shù)據(jù)具有很強(qiáng)的說服力，在接近兩年的堅(jiān)持治療中患者的氨基乙酰丙酸含量、卟啉癥發(fā)作率和血紅素含量均有臨床意義上的降低和控制。數(shù)據(jù)還表示每月的給藥方案可以持續(xù)的削減ALAS1 mRNA和氨基乙酰丙酸含量，可以提高臨床有效性?？偟膩碇v，Givosiran的臨床療效及總體的安全性數(shù)據(jù)支持后續(xù)的臨床III期試驗(yàn)的加速進(jìn)行。"Alnylam負(fù)責(zé)Givosiran項(xiàng)目的副總裁和總經(jīng)理Akin Akinc在這次聲明中提到。Akinc還提及目前正在招募關(guān)于Givosiran的、2017年底啟動(dòng)的臨床III期ENVISION研究的患者，而ENVISION的早期臨床研究結(jié)果將于2018年年中進(jìn)行展示，如果數(shù)據(jù)優(yōu)秀Givosiran的NDA申請(qǐng)會(huì)于2018年年底開始。

Givosiran獲得如此優(yōu)秀臨床數(shù)據(jù)與RNAi療法的本質(zhì)不可分割。RNAi是一項(xiàng)生物革命，被認(rèn)為是"每十年才出現(xiàn)一次的重大的科學(xué)突破"，它的發(fā)現(xiàn)獲得了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是藥物研發(fā)的一個(gè)重要突破方向，在治療疾病方面上占據(jù)著重大的優(yōu)勢(shì)。RNAi是采用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）分子靶向特定的mRNA并使其沉默，從而防止致病蛋白的產(chǎn)生，具有從根本上治愈疾病的潛力。

值得注意的是Givosiran并不是Alnylam的首款受到重視及將會(huì)得到FDA批準(zhǔn)的RNAi療法，2017年12月Alnylam和Sanofi旗下Genzyme向遞交了其另一RNAi療法Patisiran的NDA申請(qǐng)，目前正處于FDA的審評(píng)之中。Patisiran是針對(duì)運(yùn)用甲狀腺素蛋白的，用于治療成人有多發(fā)性神經(jīng)病變的遺傳性運(yùn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的ATTR淀粉樣變性的RNAi療法，獲得FDA的突破性療法、快速通道、孤兒藥和優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定。另外，其發(fā)起NDA申請(qǐng)的III期臨床試驗(yàn)取得了極佳的成果，達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。

雖然Alnylam的早期的研究管線遭遇了安全性事件，但這并沒有影響Givosiran和Patisiran優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)的事實(shí)及FDA對(duì)這兩款RNAi療法的期望，Patisiran在2018年實(shí)現(xiàn)商業(yè)化已經(jīng)是業(yè)內(nèi)人士的共識(shí)，相信Givosiran也會(huì)很快迎來這一天。

參考來源：

1． Alnylam flags looming FDA application for givosiran, adding another round of stellar efficacy data from early study；

2． Alnylam Presents New Positive Clinical Results for Givosiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Acute Hepatic Porphyrias。