Acyclic retinoid是由維生素A衍生而來的一種人工化合物，先前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能夠防止肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)。4月23日，最新發(fā)表在PNAS雜志上的一項(xiàng)研究找到了該化合物能夠發(fā)揮抗癌作用背后的機(jī)制?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，acyclic retinoid可靶向一類癌癥干細(xì)胞，阻止它們產(chǎn)生新的腫瘤。

圖片來源：PNAS（ https://doi.org/10.1073/pnas.1802279115）

肝細(xì)胞癌是一種高度致命的癌癥，每年在全世界造成大約600,000萬人死亡，這使得它成為了繼非小細(xì)胞肺癌后第二致命的癌癥。復(fù)發(fā)率高是造成肝細(xì)胞癌這種高致命性的原因之一（手術(shù)和其他療法最初是有效的，但之后癌癥往往會(huì)復(fù)發(fā)），因此，科學(xué)家們一直在尋找防止復(fù)發(fā)的方法。最近有研究證實(shí)，acyclic retinoid（也被稱為Peretinoin）在這方面是有效的，但它為什么能起作用仍不得而知。

關(guān)鍵基因MYCN

為了找到線索，Soichi Kojima帶領(lǐng)的研究小組首先調(diào)查了暴露于acyclic retinoid的細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組（the transcriptome of cells that had been exposed to acyclic retinoid），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組未處理的細(xì)胞相比，暴露于acyclic retinoid的細(xì)胞中MYCN（一種常在腫瘤中表達(dá)的、與不良預(yù)后有關(guān)的基因）的表達(dá)較低。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，MYCN表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞增殖和集落形成（colony formation）減慢以及細(xì)胞死亡增加，這意味著，acyclic retinoid對MYCN的作用減緩了腫瘤的生長。

癌癥干細(xì)胞

接下來，研究小組開始調(diào)查一種特殊細(xì)胞的作用。這種名為“癌癥干細(xì)胞”的細(xì)胞能夠在化療或其他療法的攻擊下存活下來，然后分化成新的癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

研究結(jié)果顯示，MYCN的高表達(dá)（high expression of MYCN）確實(shí)與“與癌癥干細(xì)胞相關(guān)的多種標(biāo)志物的表達(dá)”有關(guān)。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于acyclic retinoid時(shí)，一組特殊的EpCAM陽性癌癥干細(xì)胞會(huì)以劑量依賴性的方式被選擇性地耗盡。

為了檢測這一研究是否有臨床意義，Kojima等獲取了“在手術(shù)治療后又接受acyclic retinoid治療的患者”的肝臟活檢組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6名接受高劑量（600 mg/d）acyclic retinoid治療的患者中，有4人MYCN表達(dá)水平下降。最后，科學(xué)家們還調(diào)查了來自Cancer Genome Atlas的數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)MYCN的高表達(dá)與顯著地預(yù)后不良有關(guān)。

3期臨床試驗(yàn)

據(jù)悉，一項(xiàng)測試acyclic retinoid預(yù)防肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)能力的3期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陧n國、中國臺(tái)灣以及新加坡進(jìn)行。

“很顯然，acyclic retinoid能夠靶向一類癌癥干細(xì)胞。這為我們減少癌癥復(fù)發(fā)以及真正治愈患者提供了重要的信息。我們正等著看未來的臨床數(shù)據(jù)究竟能向我們展示什么。” Kojima總結(jié)道。

原標(biāo)題：抗癌新證據(jù)！維生素A衍生物可殺死癌癥干細(xì)胞 | PNAS

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

Vitamin A derivative selectively kills liver cancer stem cells