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今天蛋白降解企業(yè)Cedilla宣布獲得Thirdrock的5620萬美元A輪融資，將利用蛋白降解技術(shù)開發(fā)靶向非成藥蛋白藥物。Cedilla與其它依靠PROTAC技術(shù)平臺的蛋白降解企業(yè)如Arvinas、C4不同，并不是開發(fā)通用蛋白降解技術(shù)，而是針對不同靶點的降解動力學(xué)選擇調(diào)控點降低其穩(wěn)定性，而被細胞內(nèi)已有的降解機制發(fā)現(xiàn)、降解。所以Cedilla將使用傳統(tǒng)意義上的小分子藥物，而不是分子量更大、PK較差的PROTAC。據(jù)說現(xiàn)在已有8個早期項目在進行。

藥源解析

過去兩年是以PROTAC為核心的蛋白降解技術(shù)爆發(fā)時期，該技術(shù)在靶點確證、口服吸收、晶體結(jié)構(gòu)、選擇性提高等幾個前沿最近都有突破性進展。但是PROTAC需要同時與目標蛋白和一個E3結(jié)合酶結(jié)合，而現(xiàn)在的技術(shù)主要是把兩個配體用化學(xué)鏈連接成一個PROTAC分子，所以注定分子量大、柔韌性高，過膜和代謝穩(wěn)定性都面臨挑戰(zhàn)。當(dāng)然因為PROTAC的催化降解機理令這個障礙比傳統(tǒng)小分子藥物要小，但畢竟還是一個技術(shù)障礙。

Cedilla公開的信息不多，但據(jù)其網(wǎng)站資料顯示該技術(shù)主要依賴對蛋白穩(wěn)定性調(diào)控系統(tǒng)的干擾。有些小分子藥物如雄激素受體拮抗劑可以誘導(dǎo)該受體降解，但這種發(fā)現(xiàn)都是偶然遇到。Cedilla希望把這類發(fā)現(xiàn)更加系統(tǒng)化，或者直接與蛋白結(jié)合、或通過干擾蛋白的表達后修飾而降低其穩(wěn)定性。另外一個策略是干擾目標蛋白在體內(nèi)穩(wěn)定存在所需要的蛋白/蛋白復(fù)合物，令目標蛋白成為孤家寡人（orphaning）而被降解系統(tǒng)識別降解。當(dāng)然所以這些技術(shù)都需要評價系統(tǒng)支持，Cedilla號稱有一個蛋白組穩(wěn)定性評價系統(tǒng)可以分析大量蛋白的穩(wěn)定性和其降解機理。

和PROTAC比較Cedilla的優(yōu)勢是不需要分子很大的雙功能PROTAC，但缺點是每個靶點都需要單獨研究其穩(wěn)定存在的機理、并通過篩選找到干擾物質(zhì)，這將是個耗時耗力的模式。雖然理論上仍然只需要催化量藥物，但動力學(xué)上更復(fù)雜，很多細節(jié)需要時間去研究。PROTAC最吸引人的特征之一是可以在一定程度上改善選擇性，因為與多個類似蛋白結(jié)合的PROTAC通常只降解部分蛋白。這個優(yōu)勢在Cedilla技術(shù)中將不復(fù)存在。

蛋白降解技術(shù)的出現(xiàn)是因為多數(shù)蛋白靶點無法被傳統(tǒng)小分子或抗體藥物調(diào)控，前者受選擇性、過膜性限制，后者目前只能調(diào)控細胞外靶點。雖然RNA技術(shù)最近也進展迅速，但現(xiàn)在還只能在個別靶點顯示足夠成藥性。Cedilla的技術(shù)和另外一個間接調(diào)控非成藥蛋白技術(shù)、Warp Drive Bio的SMART在一定程度上類似，SMART的成長歷程對Cedilla可能是個benchmark。最近小分子藥物發(fā)現(xiàn)進入瓶頸期，這些新技術(shù)的出現(xiàn)可能令這個傳統(tǒng)的支柱板塊重振雄風(fēng)。