今日，BioMarin Pharmaceuticals公司在2018年世界血友病聯(lián)合會(huì)（WFH）世界大會(huì)上公布了該公司治療A型血友病的新療法valoctogogene roxaparvovec(曾用名BMN270)在開(kāi)放標(biāo)簽1/2期臨床試驗(yàn)中的最新結(jié)果。該試驗(yàn)結(jié)果表明，該療法能夠在接受治療后第二年消除患者接受預(yù)防性凝血因子療法的需求，而且患者不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)出血事件，生活質(zhì)量指數(shù)在接受治療后第二年繼續(xù)上升。

A型血友病是一種由于遺傳原因?qū)е履蜃覸III缺失的血液疾病。它是最常見(jiàn)的血友病類(lèi)型，主要影響男性，大約在4000-5000名新生兒中就會(huì)出現(xiàn)一例患者。由于凝血因子的缺失導(dǎo)致患者血液不能正常凝結(jié)，很多患者會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)自發(fā)性出血事件。目前，對(duì)嚴(yán)重A型血友病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是每周三次的預(yù)防性凝血因子VIII靜脈注射。但是即便如此，仍然有很多患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血事件。

BioMarin公司開(kāi)發(fā)的valoctogogene roxaparvovec是一種使用AAV載體表達(dá)凝血因子VIII的基因療法。它的優(yōu)勢(shì)在于患者可能只需要接受一次治療，就可以獲得表達(dá)凝血因子VIII的基因，從而不再需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血因子療法。該療法已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

在名為GENEr8-1的臨床1/2期試驗(yàn)中，40名A型血友病患者接受了劑量為6x10^13個(gè)載體基因組/公斤體重(vector genome/kg, vg/kg)的valoctogogene roxaparvovec治療。此次公布的數(shù)據(jù)是這些患者在接受治療以來(lái)長(zhǎng)達(dá)104周的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果表明，這組患者需要輸入凝血因子VIII治療的出血事件得到顯著并持續(xù)的減少。患者的平均年出血率(Annualized Bleed Rate, ABR)降低了97%，在接受治療后第二年患者沒(méi)有自發(fā)性出血事件，而且在靶向的關(guān)節(jié)沒(méi)有任何形式的出血。71%的患者在接受治療后第一年里沒(méi)有出現(xiàn)任何需要接受凝血因子VIII治療的出血事件，這一數(shù)值在接受治療后第二年上升到86%，而在接受治療前的基準(zhǔn)數(shù)值為14%。截止到接受治療104周為止，患者凝血因子VIII的用量平均減少了96%。測(cè)量血友病患者生活質(zhì)量的結(jié)合六個(gè)方面的Haemo-QoL-A指數(shù)全面提高，與基準(zhǔn)值相比在接受治療后第二年生活質(zhì)量指數(shù)平均提高了17.3點(diǎn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于標(biāo)志著臨床重要區(qū)別的5.2點(diǎn)。

▲B(niǎo)ioMarin Pharmaceuticals公司研發(fā)產(chǎn)品線（圖片來(lái)源：BioMarin Pharmaceuticals官方網(wǎng)站)

在這組患者中，從20周到104周患者血液中的平均凝血因子VIII水平始終保持在正?；蚪咏Ｋ?，沒(méi)有患者超過(guò)正常水平的上限。此外，valoctogogene roxaparvovec表現(xiàn)出良好的耐受性，沒(méi)有患者產(chǎn)生對(duì)外來(lái)凝血因子VIII的抑制劑，也沒(méi)有患者退出臨床試驗(yàn)。

基于該研究的積極數(shù)據(jù)，BioMarin公司決定將參與這一臨床試驗(yàn)的患者人數(shù)從40名增加到130名。而且將修訂試驗(yàn)流程和目標(biāo)，檢驗(yàn)劑量為6x10^13vg/kg的valoctogogene roxaparvovec基因療法是否優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法(預(yù)防性凝血因子VIII療法)。預(yù)計(jì)修訂后的GENEr8-1臨床試驗(yàn)的患者注冊(cè)過(guò)程將于2019年第一季度完成。

“為了獲得更多數(shù)據(jù)支持，并且將這一治療選擇盡快送到嚴(yán)重A型血友病患者手中，我們計(jì)劃提高GENEr8-1研究的樣本數(shù)來(lái)證明這一基因療法的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)防性凝血因子療法，”BioMarin公司的全球研發(fā)總裁Hank Fuchs博士說(shuō)。

我們期待這一新療法能盡快給患者帶來(lái)福音！

參考資料：

[1] BioMarin Provides 2 Years ofClinical Data in 6e13 vg/kg Dose from Ongoing Phase 1/2 Study in ValoctocogeneRoxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A at World Federation ofHemophilia 2018 World Congress

2] BioMarin Pharmaceuticals官網(wǎng)