帕金森病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，由負(fù)責(zé)產(chǎn)生多巴胺的某些神經(jīng)元逐漸喪失而引起，它可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)受損、肌肉僵硬和震顫等一系列癥狀。帕金森病是全球第二常見(jiàn)的老年神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿茲海默病。據(jù)估計(jì)，65歲以上的老年人中約有1-2%的人受此疾病影響，在美國(guó)約有100萬(wàn)人，在全球約700-1000萬(wàn)人。隨著人口老齡化的加劇，罹患該疾病的人數(shù)還有可能進(jìn)一步增加。

近日，來(lái)自英國(guó)的弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute），葛蘭素史克（GSK）和紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)（Newcastle University）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種用于清除細(xì)菌感染的免疫機(jī)制可能在導(dǎo)致帕金森病方面起了作用：蛋白質(zhì)LRRK2在結(jié)核?。═B）與帕金森病中的作用相似，這個(gè)新見(jiàn)解可能為這兩種疾病的治療鋪平道路。

一系列疾病中都存在LRRK2基因的突變，除了結(jié)核病和帕金森病之外，還包括克羅恩?。–rohn's Disease）、潰瘍性結(jié)腸炎和麻風(fēng)病等。人們已知帕金森病患者常有LRRK2突變，導(dǎo)致LRRK2蛋白過(guò)度活躍。雖然人們正在開(kāi)發(fā)抑制LRRK2活性的阻斷劑作為帕金森病的潛在療法，但人們尚未完全理解LRRK2突變導(dǎo)致該疾病的原因。

在這起研究中，科學(xué)家們研究了巨噬細(xì)胞中的LRRK2，巨噬細(xì)胞是尋找并摧毀細(xì)菌的免疫細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)用的巨噬細(xì)胞感染了能引發(fā)結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌（Mtb）。利用遺傳學(xué)，藥理學(xué)和蛋白組學(xué)方法，研究者們發(fā)現(xiàn)LRRK2阻礙了免疫細(xì)胞消除細(xì)菌的關(guān)鍵步驟：巨噬細(xì)胞會(huì)識(shí)別并吞噬Mtb，將細(xì)菌貯存在胞內(nèi)的吞噬體（phagosomes）中，然后溶酶體（lysosome）會(huì)與吞噬體融合，并銷(xiāo)毀其中的細(xì)菌。研究者結(jié)合遺傳學(xué)，藥理學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，發(fā)現(xiàn)在人和小鼠細(xì)胞中LRRK2都能阻止吞噬體與溶酶體的結(jié)合，從而阻礙免疫細(xì)胞的滅菌效果。如果刪除巨噬細(xì)胞中的LRRK2基因，或者采用LRRK2抑制劑，都能降低LRRK2帶來(lái)的滅菌阻礙，從而顯著降低Mtb的水平。小鼠試驗(yàn)的結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似：當(dāng)敲除小鼠的LRRK2基因后，小鼠對(duì)結(jié)核病感染展現(xiàn)出更好的早期免疫應(yīng)答，并且在感染后兩周，肺中具有更少的Mtb。

據(jù)該論文的聯(lián)合第一作者Susanne Herbst博士介紹，在帕金森病中，稱為 “路易小體（Lewy bodies）”的異常蛋白會(huì)聚集在大腦的神經(jīng)元中造成損傷。研究者認(rèn)為，在帕金森患者的大腦中，是過(guò)度活躍的LRRK2蛋白阻礙了免疫細(xì)胞有效清除細(xì)胞殘骸，導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的累積。“通過(guò)研究結(jié)核病，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的原因，解釋了LRRK2突變?yōu)楹问桥两鹕〉倪z傳風(fēng)險(xiǎn)因素。” Herbst博士評(píng)價(jià)說(shuō)。這起發(fā)現(xiàn)或可解釋LRRK2抑制劑用于治療帕金森病的機(jī)理。

▲該研究的圖示（圖片來(lái)源：《The EMBO Journal》)

這項(xiàng)研究除了為帕金森病研究開(kāi)拓出新疆界之外，還顯示了LRRK2抑制劑有望成為抗擊結(jié)核病的一種強(qiáng)有力的新方式。結(jié)核病每年在全球殺死167萬(wàn)人，并且耐藥結(jié)核病例還呈上升趨勢(shì)，而世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)的唯一一種結(jié)核病疫苗卡介苗（BCG）在成人中療效不一，所以新式結(jié)核病療法尚有很大用武之地。“用于治療帕金森病的LRRK2抑制劑已經(jīng)在開(kāi)發(fā)中，我們可以測(cè)試它們治療結(jié)核病的效果。這應(yīng)該相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)榻Y(jié)核病感染肺部，所以LRRK2抑制劑不需要像在帕金森病中一樣穿過(guò)血腦屏障。”論文資深作者，弗朗西斯·克里克研究所的Max Gutierrez博士評(píng)價(jià)說(shuō)。

我們希望在機(jī)理闡明后，更多針對(duì)LRRK2的療法能給結(jié)核病患者與帕金森病患者帶來(lái)好消息。

參考資料

[1] A proteinlinking Parkinson's and tuberculosis could spur better drugs for both

[2] Linkbetween tuberculosis and Parkinson's disease discovered