惡性腫瘤已成為世界性醫(yī)學(xué)難題，在人類(lèi)與腫瘤疾病斗爭(zhēng)的上百年歷史中，醫(yī)學(xué)界曾窮盡一切辦法想要消滅腫瘤細(xì)胞。手術(shù)、放療、化療、靶向治療等所有的治療方法都把目標(biāo)集中在腫瘤細(xì)胞上，然而這些治療方法均存在不同的局限性。

手術(shù)能夠直接切除肉眼所見(jiàn)的腫瘤組織，快速降低腫瘤負(fù)荷，但是對(duì)已經(jīng)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的病灶無(wú)能為力。放化療能夠大面積多點(diǎn)殺傷腫瘤細(xì)胞，但是同時(shí)會(huì)傷及正常組織細(xì)胞，導(dǎo)致不同程度的治療副反應(yīng)。靶向藥物治療效果明顯，但最終逃不開(kāi)耐藥的結(jié)局。傳統(tǒng)治療方式不但面臨各種治療副作用的困擾，同時(shí)也無(wú)法防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤免疫細(xì)胞治療的不同在于，它將治療目標(biāo)從腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞上面，通過(guò)增強(qiáng)患者自身的抗腫瘤免疫能力來(lái)治療腫瘤，與傳統(tǒng)治療相比具有殺傷精準(zhǔn)、副作用小、療效持久、個(gè)性化程度高等優(yōu)勢(shì)。此外，機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫記憶的特性，因此免疫治療可以幫助患者形成記憶型免疫，在防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移上具有顯著優(yōu)勢(shì)。

2011年12月，國(guó)際權(quán)威雜志《自然》及《臨床腫瘤學(xué)》發(fā)表“腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨”的評(píng)論文章，認(rèn)為未來(lái)腫瘤免疫細(xì)胞治療會(huì)在腫瘤治療中占據(jù)相當(dāng)重要的地位。2012年6月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志明確提出：腫瘤治療方法已轉(zhuǎn)變成手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療四足鼎立；2013年12月，國(guó)際權(quán)威雜志《科學(xué)》將腫瘤免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首。有報(bào)告預(yù)測(cè)，免疫治療很快會(huì)像當(dāng)前的化療一樣，成為腫瘤治療的一線方案。未來(lái)10年，60%的晚期患者將使用免疫治療對(duì)抗腫瘤。

從1893年美國(guó)醫(yī)生威廉.科利發(fā)現(xiàn)，肉瘤患者手術(shù)切除后受到化膿性鏈球菌感染，意外導(dǎo)致腫瘤消退，到今天火熱的CAR-T、PD-1技術(shù)，腫瘤免疫細(xì)胞治療已歷經(jīng)一百多年的歷史，并在對(duì)精準(zhǔn)性和長(zhǎng)效性的追求中不斷完善，越來(lái)越接近治愈癌癥的終極目標(biāo)?；仡櫰浒l(fā)展的歷史，將幫助我們徹底理解這一全新的治療策略。

一、發(fā)現(xiàn)殺傷性免疫細(xì)胞

20世紀(jì)60年代，科學(xué)家明確了是細(xì)胞免疫在抗腫瘤中發(fā)揮最主要作用，而不是體液免疫，由此奠定了腫瘤免疫細(xì)胞治療的基礎(chǔ)。研究人員發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)中天然存在具有殺傷能力的細(xì)胞，如LAK、NK、TIL、CIK等，可以通過(guò)外周血獲得并在體外進(jìn)行誘導(dǎo)培養(yǎng)。當(dāng)擴(kuò)增到一定數(shù)量后回輸患者體內(nèi)，以期達(dá)到治療腫瘤的目的。但由于這些細(xì)胞沒(méi)有靶向性，回輸后的細(xì)胞殺傷作用不能完全發(fā)揮在腫瘤細(xì)胞上，治療有效率很低。另外，為了保持這些細(xì)胞的活性，需要混合大量的細(xì)胞因子進(jìn)行回輸，雖然消滅了部分腫瘤細(xì)胞，但也會(huì)對(duì)患者身體造成嚴(yán)重?fù)p傷。從最初的LAK細(xì)胞治療到后來(lái)的CIK細(xì)胞治療，均由于不夠精準(zhǔn)和安全逐漸被醫(yī)學(xué)界所淘汰。

二、DC細(xì)胞為免疫細(xì)胞安裝導(dǎo)航

為了讓這些殺傷細(xì)胞能夠作用于腫瘤細(xì)胞而不殺傷其他細(xì)胞，科學(xué)家找到一類(lèi)能夠給這些細(xì)胞發(fā)揮指令的細(xì)胞---樹(shù)突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞），并且把腫瘤抗原的相關(guān)信息“交給”DC細(xì)胞，讓DC細(xì)胞帶著這群殺傷細(xì)胞回到患者體內(nèi)，期待在DC細(xì)胞的指引下可以對(duì)腫瘤進(jìn)行全面清除——這就是DC-CIK治療技術(shù)。由于這項(xiàng)技術(shù)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的靶向性，使得CIK細(xì)胞的殺傷效果顯著增強(qiáng)，但是臨床治療效果仍然有限。這是因?yàn)榻唤oDC細(xì)胞的往往是腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原不但在腫瘤細(xì)胞上存在，也同樣存在于正常細(xì)胞上，使得治療的靶向性依然不夠精準(zhǔn)。這不但會(huì)分散殺傷細(xì)胞的“火力”，還會(huì)導(dǎo)致部分正常細(xì)胞受到損害。同時(shí)DC-CIK療法依然無(wú)法避免細(xì)胞因子的副作用。

三、基因修飾加強(qiáng)細(xì)胞療法的“火力”

隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)在一群殺傷細(xì)胞中，T細(xì)胞才是主要參與殺傷腫瘤細(xì)胞的作用細(xì)胞，于是科學(xué)家開(kāi)始把T細(xì)胞當(dāng)作抗擊腫瘤最重要的武器，這可以避免大量細(xì)胞因子的使用，極大的減少患者的治療副作用。隨著基因技術(shù)的出現(xiàn)，科學(xué)家又想到用基因改造技術(shù)幫助T細(xì)胞直接獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，于是TCR-T技術(shù)和CAR-T技術(shù)誕生。前者是將T細(xì)胞上專(zhuān)門(mén)與腫瘤細(xì)胞發(fā)生接觸，進(jìn)而識(shí)別腫瘤細(xì)胞的蛋白做了基因修飾。后者是將B細(xì)胞上的一段相關(guān)抗原（CD19）的配體基因片段通過(guò)基因技術(shù)加到了T細(xì)胞上。雖然改造后的T細(xì)胞識(shí)別和攻擊能力非常強(qiáng)，但是受到腫瘤相關(guān)抗原的限制，只能在血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮作用。另一方面，由于這兩種技術(shù)都對(duì)自體T細(xì)胞做了基因改造，而基因改造需要病毒的參與，除了容易引發(fā)危險(xiǎn)的免疫因子風(fēng)暴外，也埋下了外源基因的隱患。因此長(zhǎng)久以來(lái)，TCR-T技術(shù)和CAR-T技術(shù)的安全性一直備受爭(zhēng)議。

四、發(fā)現(xiàn)阻斷腫瘤“逃生”通道的方法

隨著免疫細(xì)胞治療技術(shù)在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)除了需要解決人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的戰(zhàn)斗力不足以外，還要解決腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的抑制問(wèn)題。腫瘤細(xì)胞會(huì)利用激活免疫檢查點(diǎn)通路的方式，來(lái)抑制免疫細(xì)胞對(duì)其的識(shí)別和殺傷能力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。其中一個(gè)最主要的途徑就是PD-1/PD-L1通路，于是PD-1/PD-L1的單抗藥物應(yīng)運(yùn)而生。單抗藥物的作用就是通過(guò)阻斷腫瘤發(fā)生免疫逃逸的通路，解除免疫抑制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。雖然藥物的療效顯著，但由于是外源性物質(zhì)補(bǔ)充，依然存在無(wú)法建立長(zhǎng)期免疫、耐藥性出現(xiàn)和容易引起治療副反應(yīng)等問(wèn)題。

五、安全+長(zhǎng)效+精準(zhǔn)的免疫細(xì)胞治療方向

PD-1/PD-L1單抗類(lèi)藥物的成功，為腫瘤免疫細(xì)胞治療打開(kāi)全新思路。在免疫檢查點(diǎn)思路的指導(dǎo)下，美國(guó)南加州大學(xué)Noris綜合癌癥中心與貝勒醫(yī)學(xué)院研發(fā)出一種新的腫瘤疫苗（iPD-L1-Vax）。這種疫苗在體外將PD-L1抗原蛋白負(fù)載到DC細(xì)胞上，回輸患者體內(nèi)，利用DC細(xì)胞強(qiáng)大的抗原信號(hào)傳導(dǎo)能力，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗PD-L1抗體，阻斷腫瘤細(xì)胞的逃逸通路（效果同PD-L1的單抗藥物），另外DC細(xì)胞傳遞的信號(hào)還可激活T細(xì)胞增殖，產(chǎn)生更多有腫瘤殺傷能力的T細(xì)胞。與此同時(shí)，B細(xì)胞和T細(xì)胞在活化過(guò)程還會(huì)分別產(chǎn)生記憶B細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，讓這兩種細(xì)胞記住腫瘤的信息，一旦有新的腫瘤細(xì)胞蠢蠢欲動(dòng)，它們便會(huì)立即活化將腫瘤細(xì)胞消滅在萌芽狀態(tài)。DC細(xì)胞技術(shù)與免疫檢查點(diǎn)技術(shù)聯(lián)合使用，可以幫助機(jī)體更加安全、長(zhǎng)效的恢復(fù)抗腫瘤免疫能力。

為了進(jìn)一步增強(qiáng)疫苗的殺傷能力，研究人員還從外周血中分離提取了一類(lèi)非常“珍貴”的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞是被腫瘤特異性抗原活化后自體免疫細(xì)胞，具有直接識(shí)別和清除腫瘤的能力。由于是被腫瘤特異性抗原（只存在于腫瘤細(xì)胞表面，而正常細(xì)胞不表達(dá)）活化的，所以這些T細(xì)胞的靶向性非常強(qiáng)，只會(huì)特異性攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)人體正常細(xì)胞組織沒(méi)有任何傷害。

iPD-L1-Vax強(qiáng)效腫瘤疫苗同時(shí)兼具增強(qiáng)人體抗腫瘤免疫能力和建立長(zhǎng)期腫瘤監(jiān)視和清除能力的優(yōu)勢(shì)。一方面，由于強(qiáng)效腫瘤疫苗全部使用的是未經(jīng)改造的自體免疫細(xì)胞，極大保障了治療的安全性。另一方面，因?yàn)槔媚[瘤特異性抗原而非相關(guān)抗原作為治療靶點(diǎn)，不但使強(qiáng)效腫瘤疫苗的治療更為精準(zhǔn)，更極大拓寬了細(xì)胞免疫治療在不同癌種上的應(yīng)用范圍。

六、展望未來(lái)

一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)的發(fā)展，讓生物免疫細(xì)胞治療展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來(lái)了希望。免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生中的積極作用得到醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可，而更多對(duì)腫瘤細(xì)胞特性和不同免疫反應(yīng)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，將為生物免疫細(xì)胞治療帶來(lái)更多機(jī)遇與挑戰(zhàn)。接下來(lái)，免疫細(xì)胞治療將會(huì)繼續(xù)朝著安全、精準(zhǔn)、長(zhǎng)效三個(gè)方面邁進(jìn)，我們期待更多創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，幫助人類(lèi)更快實(shí)現(xiàn)治愈腫瘤的終極目標(biāo)。