隨著科學(xué)家們對導(dǎo)致不同疾病的基因變異的了解日益深入，他們下一步正在努力解決的問題是：我們能夠使用基因編輯技術(shù)來治愈這些疾病么？CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)因此得到了業(yè)界的廣泛重視。除此以外，Ionis Pharmaceuticals等公司也在使用反義RNA技術(shù)來靶向與多種疾病相關(guān)的mRNA。

而在佛羅里達的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Matthew Disney教授選擇的是另外一種方法，他致力于開發(fā)一種基于小分子的RNA靶向工具，它能夠有選擇性地消除特定基因產(chǎn)物。

▲Matthew Disney教授（圖片來源：Scripps Research Institute）

Disney教授開發(fā)的工具讓研究人員可能開發(fā)出治療遺傳疾病的小分子藥物，讓患者可以簡便地消除體內(nèi)的有毒基因產(chǎn)物。這項研究發(fā)布在最近的《Journal of the American Chemical Society》雜志上。

“這些研究像其它很多科學(xué)研究一樣，是基于接近十年的不懈努力。我們非常期待看到它的進一步應(yīng)用，”Disney博士說：“這項研究進一步表明RNA確實是一個可行的成藥靶點。”

RNA是細胞內(nèi)一組功能各異的分子，它們能夠解讀、調(diào)節(jié)或者表達DNA攜帶的遺傳信息。在人類基因組中只有2%的序列編碼蛋白，但是有70-80%的序列會被轉(zhuǎn)譯成RNA。因此RNA可能提供更多的成藥靶點，但是直到最近，大多數(shù)研究人員認(rèn)為RNA無法成藥，因為它們很小而且相對不夠穩(wěn)定。

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Disney博士的實驗室多年來一直在利用計算機算法來發(fā)現(xiàn)相對穩(wěn)定的RNA，并且找出能夠與之結(jié)合的小分子化合物。在這項研究中，他的課題組在這一基礎(chǔ)上更進一步，將能夠與RNA特異性結(jié)合的小分子化合物與能夠激活細胞內(nèi)常見的核糖核酸酶L(RNase L)的寡核苷酸序列連接在一起。RNase L是人體抗病毒免疫機制的重要一環(huán)。它在每個細胞中少量存在，通常RNase L的表達會在病毒感染后激增，它們可以幫助消滅病毒RNA，從而治愈疾病。

▲Inforna：一種設(shè)計有選擇性的小分子化學(xué)探針的生物信息學(xué)的方法（圖片來源：The Disney Lab）

研究人員將名為Targaprimir-96的小分子化合物與激活RNase L的寡核苷酸序列連接在一起形成名為核糖核酸酶靶向嵌合體(ribonuclease-targeting chimeras， RIBOTAC)的新型小分子。Targaprimir-96是該實驗室在2016年發(fā)現(xiàn)的能夠與miRNA-96相結(jié)合的小分子。miRNA-96是一種能夠促進腫瘤細胞增生的微RNA致癌基因，它在難于治療的三陰性乳腺癌細胞中高度表達。實驗結(jié)果表明，這種新型小分子能夠在高度表達miRNA-96的三陰性乳腺癌細胞中激活RNase L，從而消除miRNA-96。這會導(dǎo)致促進細胞凋亡的FOXO1基因表達量升高，喚醒腫瘤細胞的自毀系統(tǒng)，從而激發(fā)腫瘤細胞的死亡。

利用細胞的RNA降解系統(tǒng)來喚醒身體殺傷腫瘤細胞的能力是治療癌癥的一條新路。而且RIBOTAC技術(shù)在治療癌癥和其它基因?qū)е碌募膊》矫婵赡苡懈鼮閺V泛的應(yīng)用。

“這項技術(shù)可以將細胞的天然防御系統(tǒng)用來銷毀導(dǎo)致疾病的RNA。我們知道在幾乎所有疾病中RNA都有關(guān)鍵性的作用，因此這項技術(shù)的應(yīng)用前景非常廣泛。我們將聚焦于那些目前沒有有效療法或者預(yù)后不良的疾病，例如難于治療的癌癥或者無法治愈的遺傳疾病，”Disney博士說：“我們非常期待看到我們和其它研究團隊能夠?qū)⑦@項技術(shù)帶向何方。”

參考資料：

[1] Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer

[2] Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA