肌萎縮側(cè)索硬化癥 (amytrophic lateral sclerosis，ALS)俗稱“漸凍人癥“，該病是由于運動神經(jīng)細胞進行性退化，導(dǎo)致四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。該病多見于40至50歲的男性，病因至今不明，部分病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)。在患者大腦中出現(xiàn)的異常蛋白沉積是肌萎縮側(cè)索硬化癥的重要標志之一，但是科學(xué)家們并不清楚這些蛋白沉積如何導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病率很低，但是對病人的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成很大威脅。

目前治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物有依達拉奉edaravone（商品名Radicava）和利魯唑（Riluzole）。依達拉奉是一款神經(jīng)保護劑，它能強效清理自由基，使神經(jīng)免于氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡。依達拉奉是2001年日本田邊三菱制藥公司研制上市，治療腦卒中。2015年和2017年，它先后在日本和美國被批準治療ALS。利魯唑是賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)的藥物，1996年美國FDA批準上市，是第一個獲美國FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。目前這兩種藥物在國內(nèi)均有銷售，用藥后可以緩解疾病癥狀，改善病人生存質(zhì)量，卻無法阻止ALS病情的發(fā)展。另外，F(xiàn)DA批準了用于治療假性延髓情緒（PseudoBulbar Affect，PBA）的藥物Nuedexta，肌萎縮側(cè)索硬化癥也可能出現(xiàn)PBA的癥狀。

肌萎縮側(cè)索硬化癥新藥臨床研究

本文盤點了2018年5月最新的肌萎縮側(cè)索硬化癥臨床研發(fā)管線。我們統(tǒng)計了在clinicaltrials.gov上注冊的臨床1期，2期和3期的肌萎縮側(cè)索硬化癥藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。納入統(tǒng)計范圍的包括正在招募、招募完成和已發(fā)布招募通知的試驗，沒有包括已經(jīng)完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

肌萎縮側(cè)索硬化癥領(lǐng)域共有61項新藥臨床試驗研究，2期占主導(dǎo)地位。61項研究包括：處于1期的有24項試驗，包括14個小分子藥和10個生物藥；處于2期的有32項試驗，包括29個小分子藥和3個生物藥；處于3期的有5項試驗，包括4個小分子藥和1個生物藥（注：有些藥物可能同時進行多個試驗）。

肌萎縮側(cè)索硬化癥新藥的臨床試驗研究集中在美國，按照臨床試驗的研究機構(gòu)所在地統(tǒng)計，前5位的國家或地區(qū)是：美國有25項試驗，澳大利亞5項，英國4項，加拿大3項，意大利2項（注：可能有多中心臨床試驗）。

全球主要研究肌萎縮側(cè)索硬化癥新藥的公司/機構(gòu)是：Implicit Bioscience（3項），Collaborative Medicinal Development Pty Limited（2項），Cytokinetics（2項），Biogen（2項），Amylyx （2項），F(xiàn)lex Pharma（2項），Q Therapeutics（1項），Kadimastem（1項），Grifols（1項），MediciNova（1項），Red de Terapia Celular（1項），MedDay（1項），Brainstorm-Cell （1項），Mallinckrodt（1項），Biohaven（1項），Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena（1項），Revalesio （1項），Neuroscience Trials Australia（1項），Chemigen（1項），Genentech（1項）。

研發(fā)后期的肌萎縮側(cè)索硬化癥

新藥臨床試驗

目前，肌萎縮側(cè)索硬化癥領(lǐng)域共有6項新藥3期臨床試驗研究（包括2/3期）。

肌萎縮側(cè)索硬化癥領(lǐng)域大事件

Sangamo與輝瑞（Pfizer）宣布合作研發(fā)一種使用鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子（ZFP-TF）的基因療法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）以及與C9ORF72基因突變相關(guān)的額顳葉變性（FTLD）。在此次合作下，Sangamo和輝瑞公司將研究等位基因特異性ZFP-TFs，可能將突變C9ORF72等位基因與野生型等位基因區(qū)分開來，并專門下調(diào)該基因突變形式的表達。根據(jù)合作協(xié)議，輝瑞將支付Sangamo公司1200萬美元的預(yù)付款。另外，Sangamo還有資格獲得1.5億美元的研發(fā)和商業(yè)里程碑付款。Sangamo公司將負責ZFP-TF候選產(chǎn)品的研發(fā)。

石藥集團有限公司開發(fā)的藥物消旋-3-正丁基苯酞（丁苯酞）獲得美國FDA頒發(fā)就治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的孤兒藥資格認定。丁苯酞軟膠囊（商品名：恩必普）于2005年在中國獲批，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。臨床前研究結(jié)果顯示，丁苯酞在ALS動物模型中有一定的治療作用。

斯坦福大學(xué) (Stanford University) 的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對影響ALS癥狀的基因進行了篩選，研究結(jié)果不但幫助科學(xué)家們進一步了解了ALS的發(fā)病機制，而且為治療ALS提供了新靶點。在ALS患者中，很常見的一個病因是在C90RF72基因上出現(xiàn)的六核苷酸重復(fù)序列擴增(hexanucleotide repeat expansion)，發(fā)生變異的基因會表達非常容易聚合的二肽重復(fù)(dipeptide repeat，DPR) 蛋白。這種DPR在細胞中的沉積被認為是導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡的原因。

這項結(jié)果發(fā)表在《Nature Genetics》的研究中，研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在名為K562的人類細胞系中進行了全基因組敲除篩選。研究發(fā)現(xiàn)，一個名為Tmx2的基因在細胞中被敲除時，幾乎100%的細胞在DPR存在的環(huán)境下能夠存活，而通常只有10%的細胞能夠存活。研究者認為，Tmx2蛋白可能會成為一個好的藥物靶點。如果有一個小分子化合物能夠抑制Tmx2的功能，那么它有可能成為治療ALS的療法。