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今天諾和諾德公布了其口服GLP激動(dòng)劑索馬魯肽的兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)。在一個(gè)叫做PIONEER 4的三期臨床中，高劑量（14毫克）口服索馬魯肽逼平諾和自己的一日一次注射版GLP激動(dòng)劑利拉魯肽（1.8毫克），用藥26周兩者HbA1C和體重下降索馬魯肽都顯示非劣效。在一個(gè)叫做PIONEER 7的三期臨床中索馬魯肽在HbA1C和體重下降兩個(gè)指標(biāo)都擊敗默沙東的DPP4抑制劑Januvia。此前口服索馬魯肽已經(jīng)在降糖和減肥指標(biāo)擊敗安慰劑、在降糖擊敗SGLT2抑制劑Jardiance但體重下降26周后區(qū)分有限。受此消息影響諾和諾德今天上揚(yáng)4%。

藥源解析

口服索馬魯肽還有6個(gè)三期臨床在進(jìn)行中，包括與Januvia的多劑量比較。這個(gè)系列試驗(yàn)、包括今天這兩個(gè)采用兩種統(tǒng)計(jì)分析方法，一種統(tǒng)計(jì)所有參與病人、包括使用援救療法的病人。另一種統(tǒng)計(jì)只遵守試驗(yàn)規(guī)則、沒有使用其它藥物的人群?，F(xiàn)在已公布的結(jié)果顯示口服索馬魯肽的強(qiáng)大潛力，在HbA1C和體重下降兩個(gè)指標(biāo)分別擊敗安慰劑和主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手DPP4i和SGLTi。諾和諾德準(zhǔn)備明年申請(qǐng)?jiān)摦a(chǎn)品上市，該藥有望2020年進(jìn)入市場(chǎng)、成為首個(gè)口服多肽藥物。專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品峰值可達(dá)50億美元。

Januvia曾是默沙東最大的產(chǎn)品，現(xiàn)在專利壽命已接近暮年。小分子仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)阻力很小，DPP4藥物價(jià)格很快會(huì)降低很多，所以顯示比便宜老藥效果更好是索馬魯肽高價(jià)進(jìn)入市場(chǎng)的一個(gè)重要因素。DPP4也是調(diào)控GLP通路，機(jī)理是阻斷GLP降解。所以DPP4i療效受到天然GLP水平限制，因?yàn)榧词鼓?00%阻斷GLP降解其濃度也是有限的。而GLP激動(dòng)劑則只受最高耐受劑量限制，所以療效更好。利拉魯肽曾是GLP領(lǐng)域的老大，已經(jīng)獲得糖尿病和減肥標(biāo)簽，但隨著一周一次長(zhǎng)效GLP激動(dòng)劑如禮來的Trulicity和注射版索馬魯肽的出現(xiàn)已經(jīng)退居二線。利拉魯肽也不是首創(chuàng)，但首創(chuàng)Byetta要一天注射兩次，所以很快退出競(jìng)爭(zhēng)。Januvia也不是首創(chuàng)，諾華的首創(chuàng)Galvus因副作用只在歐洲上市。所以me-better確實(shí)是可能出現(xiàn)的。

擊敗Jardiance也非常重要因?yàn)楝F(xiàn)在臨床評(píng)價(jià)糖尿病藥物已經(jīng)不僅限于降糖，降低心血管事件正在成為一個(gè)越來越受到關(guān)注的指標(biāo)。現(xiàn)在只有SGLT2抑制劑和GLP激動(dòng)劑顯示這個(gè)收益，所以如果CV收益類似、在HbA1C顯示優(yōu)勢(shì)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)是個(gè)有利因素。DPP4抑制劑雖然調(diào)控同一通路但從未顯示CV收益，Januvia只是在TECOS試驗(yàn)中顯示可以安全降糖。糖尿病與肥胖相關(guān)性很高，所以GLP激動(dòng)劑能降低體重是個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。諾和諾德宣布去年開始一個(gè)4,500人、為期68周的三期臨床研究索瑪魯肽的減肥療效，同時(shí)也將開始一個(gè)12,500人參與的心血管事件臨床試驗(yàn)。這兩個(gè)試驗(yàn)如果成功將為索瑪魯肽高價(jià)格提供更多支付根據(jù)。

索瑪魯肽的一個(gè)關(guān)鍵限制因素是胃腸不良反應(yīng)，PIONEER7有21%患者出現(xiàn)惡心而只有2% Januvia患者有這個(gè)副作用，因不良反應(yīng)退出率分別為9%和3%?，F(xiàn)在一個(gè)理論認(rèn)為GLP激動(dòng)劑減肥的機(jī)理之一是胃腸副反應(yīng)令患者食欲下降。 口服多肽藥物一直是個(gè)技術(shù)障礙，索馬魯肽使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估計(jì)在1-2%左右。所以口服索瑪魯肽劑量遠(yuǎn)高于注射版，增加成本。生物利用度越低受其它因素影響越大，索馬魯肽需空腹6小時(shí)服用、用藥后還要空腹半小時(shí)，也是個(gè)不方便因素。而現(xiàn)在的注射技術(shù)令一周一次注射的患者負(fù)擔(dān)已經(jīng)減輕很多，盡管口服索馬魯肽鋒芒畢露、但選擇很多的患者也未必簞食壺漿、以迎王師。糖尿病不愧是現(xiàn)在最殘酷的藥物市場(chǎng)之一。