在抗真菌藥物中，唑類藥物是一個大家族。自從20世紀(jì)60年代末咪康唑問世以來，唑類藥物便成為臨床治療真菌感染的主要藥物。隨著耐藥的出現(xiàn)，需要不斷研制新型抗真菌藥，其中唑類便是一大研究熱點。

盧立康唑(Luliconazole)

盧立康唑是日本Nihon Nohyaku公司于1995年研制的一種咪唑類抗真菌新藥，2005年在日本上市。盧立康唑通過抑制麥角固醇合成途徑中14-甲基羊毛甾醇的14α-去甲基階段，進而阻斷麥角固醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。目前盧立康唑作為外用藥物在日本治療淺表真菌病，如皮膚癬菌病，念珠菌病，花斑糠疹的治療，具有短期應(yīng)用的優(yōu)點，其劑型有1％乳膏，1％溶液。

其合成工藝主要以間二氯苯為原料，與氯乙酰氯經(jīng)傅克?；磻?yīng)后，并在(s)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化下對羰基進行手性還原，再進行酯化反應(yīng)，最后與二硫化碳和咪唑乙腈反應(yīng)得到盧立康唑，其總產(chǎn)率為30%。

拉諾康唑(Lanoconazole)

拉諾康唑由日本Tsumura株式會社開發(fā)的新型咪唑類抗真菌劑，1994年首先在日本上市，其商品名為Astat®。它通過抑制羊毛甾醇14-α-去甲基酶活性，阻斷麥角固醇的生成而發(fā)揮抗菌作用。臨床研究表明其較現(xiàn)已上市的克霉唑、咪康唑等咪唑類抗真菌劑具有抗真菌療效顯著、副作用小等特點。拉諾康唑的成功開發(fā)填補我國新型咪唑類抗真菌劑的空白。具有較好的社會經(jīng)濟效益。目前該藥劑型為1％乳膏，主要用于治療體癬、足癬及皮膚念珠菌病等，因其在角質(zhì)中滯留較久，可每天1次外用，連用2-4周。另外該藥與其他唑類藥物無交叉致敏，故該藥對于外用其他唑類藥物致敏的患者尤其適用。

其合成工藝主要以1-咪唑基乙氰為起始原料，與二硫化碳縮合后再與2-(1,2-二氯乙基)氯苯環(huán)合，純化后得拉諾康唑，工藝總收率34％。關(guān)鍵中間體2-(1,2-二氯乙基)氯苯以鄰氯苯乙烯為原料，經(jīng)氯氣加成得到，拉諾康唑異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化可在強酸下進行。

氟曲馬唑(Flutrimazole)

氟曲馬唑?qū)儆谶溥蝾愃幬铮晌靼嘌繳riach公司在1990年研制合成并于1995年在該國上市。它不僅抑制羊毛甾醇14α-去甲基酶，還可以通過與膜脂質(zhì)的相互作用來產(chǎn)生膜通透性的紊亂，進而達(dá)到抗菌的效果。目前，氟曲馬唑常用劑型有：1％乳膏、溶液、香波、散劑、2％靶位釋放的陰道乳膏及500 mg陰道片劑。其優(yōu)點在于劑型多樣，可替代聯(lián)苯芐唑和酮康唑應(yīng)用于臨床。

其合成工藝主要以鄰氟苯甲酸為原料，首先制得鄰氟苯甲酰氯，再制備2-氟二苯甲酮，隨后經(jīng)格氏反應(yīng)、氯化、縮合獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

雷夫康唑(Ravuconazole)

雷夫康唑是由美國BristolMyers Squibb公司研制的一種新型三唑類抗真菌藥。其抗菌機制與其他唑類藥物相同，即通過抑制麥角同醇的合成來發(fā)揮抗菌作用。雷夫康唑?qū)υS多致病菌都具有較高活性，對念珠菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B 及氟胞嘧啶，對侵入性曲霉菌活性高且安全有效且耐受性良好。

其合成工藝主要一方面以2-溴丙腈為原料進行格式反應(yīng)，另一方面以間二氟苯為原料進行傅克反應(yīng)，隨后將兩片段對接后與咪唑進行取代反應(yīng)，并將異構(gòu)轉(zhuǎn)換后中間體溶解于二硫代磷酸二乙酯中，反應(yīng)完全后再與α-溴-4-氰基乙酰苯反應(yīng)得雷夫康唑。

伏立康唑(Voriconazole)

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，可用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

其合成路線主要以氟代乙酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、溴代、加氫、拆分等反應(yīng)合成具有光學(xué)活性的抗真菌藥物伏立康唑。首先是氟代乙酸乙酯與丙酰氯反應(yīng)生成氟代丙酰基乙酸乙酯，然后與甲醚縮合獲得關(guān)鍵的中間體4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶，并在POCl3和NBS的作用下對其進行氯代和溴代，隨后在Zn和PbI2的作用下進行親核加成，再進一步加氫還原和拆分即可得到最終產(chǎn)物伏立康唑。

唑類抗真菌藥物是在后期發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥。于60年代末問世，克霉唑和咪康唑為這類藥物的先驅(qū)。克霉唑本是廣譜口服抗真菌藥物，1971年Bodey回顧克霉唑的藥理作用和體內(nèi)活性，指出其不適合全身給藥，僅局部應(yīng)用于治療皮膚黏膜真菌感染效果好。在此基礎(chǔ)上，1978年研究組報道了另一個唑類抗真菌藥—酮康唑，當(dāng)然，隨著時代的發(fā)展，醫(yī)藥科技的不斷進步，酮康唑也進行了不斷改進和提升，最終以伏立康唑獲準(zhǔn)用于臨床?；仡櫩拐婢幬锇l(fā)展史，我們可以發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物已經(jīng)經(jīng)歷了近70年的發(fā)展歷史，也取得了卓越成就。但是隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，抗真菌藥物的弊端也日益凸顯，那就是它的耐藥性。雖然說目前臨床感染依然以細(xì)菌感染為主，但是真菌感染檢出率也在不斷上升，為真菌藥物開發(fā)發(fā)起嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。