1. 治療1型糖尿病，新藥3期臨床取得積極結(jié)果

日前，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和禮來（Eli Lilly）公司聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的empagliflozin作為胰島素的輔助療法，在治療成人1型糖尿病患者的臨床3期試驗中達到主要終點。這意味著這款已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療2型糖尿病患者的藥物有望進一步擴展其適用患者群。

世界上的成年糖尿病患者高達4.25億，其中大部分為2型糖尿病患者。全球范圍內(nèi)1型糖尿病患者大約有3000萬。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)攻擊產(chǎn)生胰島素的細胞導(dǎo)致身體中胰島素水平不足?；颊咄ǔＰ枰K身每天接受胰島素注射來控制血糖水平，即便使用胰島素，控制血糖水平仍然是一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

Empagliflozin是勃林格殷格翰和禮來公司聯(lián)合開發(fā)的口服鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑。SGLT2的主要作用是在腎臟的腎近曲小管中介導(dǎo)葡萄糖和鈉離子的重吸收。通過抑制SGLT2的功能，empagliflozin能夠降低腎臟對血糖的重吸收，讓更多的血糖從尿液中排出，從而起到控制血糖水平的作用。它已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療患有心血管疾病的2型糖尿病患者。臨床試驗表明，該藥物能夠降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險。

名為EASE的臨床3期試驗項目包括兩個含安慰劑對照的國際性雙盲臨床3期試驗，它們共同檢驗不同劑量的empagliflozin作為胰島素的輔助療法在治療1型糖尿病患者時的安全性和有效性?？傆?680名患者參加了這兩項臨床試驗。試驗的主要終點為在接受治療26周后患者經(jīng)過安慰劑校正的HbA1c水平變化。Empagliflozin在所有接受檢驗的劑量中都達到了主要終點。同時，empagliflozin在這兩項試驗中表現(xiàn)出的安全性特征與以前發(fā)布的安全性特征相同。

2. 用飲食療法治療糖尿病，兩個項目結(jié)果積極

大約有1億美國人患有糖尿病或者處于糖尿病前期。據(jù)估計，2017年美國糖尿病藥物支出達到537億美元，是2013年的兩倍多。日前，美國的Geisinger健康系統(tǒng)（Geisinger Health System）正在測試“食療項目（Food Farmacy program）”，包括公共衛(wèi)生教育和免費營養(yǎng)餐，如獲成功，可能將糖尿病治療成本降低80％。而醫(yī)療保健初創(chuàng)企業(yè)Virta Health正在推行高脂肪，低碳水化合物的生酮飲食（ketogenic diet）以及伴隨服務(wù)，目標(biāo)是到2025年治療1億患者。

在賓夕法尼亞州Shamokin市，Geisinger健康系統(tǒng)正在糖尿病患者中嘗試新的療法。醫(yī)生不再僅僅依靠藥物來治療患者，而是將一些患者納入“食療項目”：患者接受15小時關(guān)于糖尿病和健康生活的教育指導(dǎo)，之后每周領(lǐng)取10份免費營養(yǎng)餐，供患者自己和家人食用。這項目針對的是那些有糖尿病且收入不穩(wěn)定、飲食不規(guī)則的患者。該計劃是與賓夕法尼亞州糧食銀行合作的，已經(jīng)進行了18個月。到目前為止，項目共招收了150名患者，每周為大約450名對象提供食物。該項目結(jié)果顯著：平均而言，參與患者的HbA1c水平從注冊前的9.6％下降到7.5％。“我們理解飲食不規(guī)則與貧困對某些生活方式所造成的疾?。ū热?型糖尿?。┑挠绊?，”Geisinger的健康保健醫(yī)療主任Andrea Feinberg博士說。在《NEJM Catalyst》的4月一篇文章中，她描述該項目是“將食物當(dāng)成特殊藥物進行處方”。

據(jù)估計，該項目會對心臟病發(fā)病率造成積極影響。心臟病是美國的頭號殺手，如果改善患者的糖尿病，降低心臟風(fēng)險因素，也會減少心臟病的發(fā)作率。并且，該計劃可能會省錢。早期的研究結(jié)果顯示，Geisinger健康計劃的患者費用下降了80％：從每位成員每年平均240,000美元降至48,000美元。

而遠在加州舊金山，有人打算利用生酮飲食（ketogenic diet）來治療糖尿病。生酮飲食是脂肪含量非常高，碳水化合物含量低的一種飲食。曾建立過房地產(chǎn)網(wǎng)站Trulia的Sami Inkinen先生與醫(yī)生和科學(xué)家一起建立了初創(chuàng)企業(yè)Virta Health。該公司意圖將患者與醫(yī)生和教練通過網(wǎng)絡(luò)連接，幫助患者定制適應(yīng)他們生活方式的生酮飲食，并且每天監(jiān)測某些生物標(biāo)志物。在《JMIR Diabetes》上發(fā)表的一項論文描述了一項約含260名患者的試驗，Virta的治療導(dǎo)致10周后患者的血糖、體重和糖尿病藥物使用率減少。一年后，患者HbA1c水平平均下降了1.3％，糖尿病藥物使用率下降了48％，體重下降了12％。值得注意的是，雖然大多數(shù)指標(biāo)都朝著好的方向發(fā)展——Inkinen說60％的患者在2到9個月的時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)了糖尿病——接受生酮飲食的患者LDL水平（所謂的壞膽固醇）似乎升高。但公司認為這類LDL可能不是導(dǎo)致動脈阻塞的類型，并且如果有問題可以用他汀類藥物（如Lipitor）控制。

3. 降糖減重效果顯著！糖尿病新藥公布2項3期結(jié)果

近日，諾和諾德（Novo Nordisk）公布了兩項3期臨床試驗PIONEER 4和PIONEER 7的結(jié)果，這些實驗比較了口服司美魯肽（semaglutide）與Victoza（1.8毫克利拉魯肽[liraglutide]）和安慰劑，以及司美魯肽與Januvia（100毫克西他列汀[sitagliptin]）在2型糖尿病成人患者中的療效。

截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國。2型糖尿病患者對胰島素產(chǎn)生抵抗，或不能分泌出足夠的胰島素來維持正常的血糖水平。持續(xù)的高糖水平會導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，如心臟病、中風(fēng)、腎衰竭、神經(jīng)病變、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要達到的目標(biāo)?？诜久吏旊氖且环N新型GLP-1類似物，有望為2型糖尿病患者帶來新的治療選擇。

PIONEER 4是一項為期52周的雙盲、雙模擬試驗，評估了14毫克口服司美魯肽與18毫克Victoza和安慰劑相比，在711例2型糖尿病患者中的療效和安全性，這些患者在使用二甲雙胍、在有或無SGLT-2抑制劑的情況下，血糖控制不佳。根據(jù)主要統(tǒng)計學(xué)方法，PIONEER 4抵達了其主要目標(biāo)，證明口服司美魯肽與Victoza相比，在26周時可以非劣效地降低HbA1c水平，并且體重減輕更多。而與安慰劑相比，口服司美魯肽在HbA1c降低和體重減輕方面均表現(xiàn)更優(yōu)秀。當(dāng)用次要統(tǒng)計學(xué)方法評估時，口服司美魯肽組患者的HbA1c降低更顯著。在第52周時，口服司美魯肽組中達到HbA1c美國糖尿病協(xié)會（ADA）治療目標(biāo)（低于7.0％）的患者有69％，Victoza組患者有63％，而安慰劑組只有18％?？诜久吏旊脑谠撗芯恐械哪褪苄粤己?。

PIONEER 7是一項為期52周的開放標(biāo)簽試驗，評估了調(diào)整劑量后（根據(jù)血糖控制和耐受性）的口服司美魯肽，在504例2型糖尿病患者中與100毫克DPP-IV抑制劑100毫克西格列汀相比的療效和安全性，這些患者使用1-2種口服降糖藥物依舊不能有效控制血糖。根據(jù)主要統(tǒng)計學(xué)方法，PIONEER 7抵達了其主要目標(biāo)，證明在第52周時，口服司美魯肽組有更多患者達到ADA HbA1c治療目標(biāo)，并且體重減輕方面有更優(yōu)秀的效果?？诜久吏旊脑谠撗芯恐械哪褪苄粤己?。

4. 首款！FDA批準(zhǔn)完全植入性連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)上市

糖尿病是一種威脅生命的慢性病，需要持續(xù)的終生治療，這對患者及其護理人員可能造成壓力，尤其是當(dāng)患者是兒童時。糖尿病患者治療時面臨的獨特挑戰(zhàn)是全天候血糖監(jiān)測。近日，美國FDA批準(zhǔn)了Senseonics公司的Eversense連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)用于18歲以上的糖尿病患者。這是美國FDA批準(zhǔn)的首個包含完全植入、可用90天的血糖檢測傳感器的CGM系統(tǒng)。

糖尿病患者不能制造足夠的胰島素（1型糖尿?。┗虿荒苷_使用胰島素（2型糖尿?。?。當(dāng)身體沒有足夠的胰島素，或者不能有效使用時，葡萄糖會積聚在血液中。高血糖水平可導(dǎo)致心臟病，中風(fēng)，失明，腎衰竭，以及腳趾、腳或腿的截肢。糖尿病患者必須定期監(jiān)測他們的血糖水平，作為疾病管理的一部分。大多數(shù)目前的血糖傳感器需要定期更換糖尿病管理附件（通常每七天），以確?？傮wCGM系統(tǒng)正常運行。

Eversense CGM系統(tǒng)使用的小型傳感器可以在醫(yī)院植入皮膚。植入后，傳感器會定期測量糖尿病患者的葡萄糖水平長達90天。植入式傳感器采用新型光技術(shù)來測量血糖水平，并將信息發(fā)送至移動應(yīng)用程序，在血糖水平過高（高血糖）或過低（低血糖）時提醒用戶。每五分鐘，測量結(jié)果就會發(fā)送到（智能手機或平板電腦的）移動應(yīng)用程序。

FDA對125例年齡在18歲以上的糖尿病患者的臨床研究數(shù)據(jù)進行了評估，并對Eversense CGM系統(tǒng)與實驗室血糖分析儀的數(shù)據(jù)進行比較，評估了該裝置的有效性和安全性。研究證實，使用植入式傳感器發(fā)生嚴(yán)重不良事件的人數(shù)比例不到1％。

注：題圖來源123RF

參考資料：

[1] Boehringer Ingelheim and Lilly announce positive top-line Phase III data results for empagliflozin as adjunct to insulin in type 1 diabetes

[2] Diabetes defeated by diet: How new fresh-food prescriptions are beating pricey drugs

[3] Novo Nordisk’s Semaglutide Shows Non-Inferiority Against 2 More Diabetes Competitors

[4] FDA approves first continuous glucose monitoring system with a fully implantable glucose sensor and compatible mobile app for adults with diabetes

原標(biāo)題：盤點 | 糖尿病研究領(lǐng)域近期進展匯總（第58期）