今日，Global Blood Therapeutics（GBT）宣布完成3期研究HOPE（血紅蛋白氧親和調(diào)節(jié)抑制HbS聚合酶化）A部分的審查，該研究評(píng)估了voxelotor治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的療效。與安慰劑相比，持續(xù)12周的1500 mg和900 mg voxelotor治療抵達(dá)了主要終點(diǎn)，即與基線相比血紅蛋白增加超過1g/dL的患者比例顯著增加。

SCD是由血紅蛋白β鏈中的基因突變引起的終身遺傳血液病，會(huì)導(dǎo)致形成被稱為鐮狀血紅蛋白（HbS）的異常血紅蛋白。在脫氧狀態(tài)下，HbS具有聚合或結(jié)合在一起的傾向，在紅細(xì)胞（RBC）內(nèi)形成長(zhǎng)而硬的棒。聚合物棒會(huì)使紅細(xì)胞變形成鐮刀狀，并變得不靈活，造成溶血性貧血（紅細(xì)胞破壞），最終導(dǎo)致多器官損傷和過早死亡。這種鐮狀過程也會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管和小血管堵塞。從兒童期開始，SCD患者會(huì)因流向器官的血液受阻而遭受不可預(yù)知且反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重疼痛，這往往會(huì)導(dǎo)致患者身心受損。

Voxelotor（曾用名GBT440）是GBT正在開發(fā)的用于SCD患者的每日一次口服療法，通過增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力起作用。由于氧合鐮狀血紅蛋白不會(huì)發(fā)生聚合反應(yīng)，GBT認(rèn)為voxelotor能夠阻斷聚合作用，和由此產(chǎn)生的鐮狀紅細(xì)胞。因其有可能改善溶血性貧血和氧氣輸送，GBT認(rèn)為voxelotor可能會(huì)改變SCD的病程。鑒于對(duì)新型SCD治療的迫切需求，美國(guó)FDA已經(jīng)授予voxelotor突破性療法認(rèn)定、快速通道資格、孤兒藥資格和罕見小兒疾病資格。 歐洲藥品管理局（EMA）已將voxelotor列入其優(yōu)先藥品（PRIME）計(jì)劃，而歐洲委員會(huì)（EC）已將voxelotor指定為用于治療SCD患者的孤兒藥品。

此次公布的HOPE研究A部分的結(jié)果包括：

58％服用1500 mg voxelotor的患者（p<0.0001）和38％服用900 mg voxelotor的患者（p = 0.0021）的患者在第12周時(shí)血紅蛋白升高超過1 g/dL，而安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為9％。

兩種劑量的voxelotor均顯著改善了血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和膽紅素，進(jìn)一步證明了溶血性貧血的改善。

不管患者是否使用羥基脲（hydroxyurea），這些衡量貧血和溶血改善的指標(biāo)是相似的。A部分中約有64％的患者在使用羥基脲。

與安慰劑組相比，兩種劑量的voxelotor均有較少的血管閉塞性危機(jī)（VOC）發(fā)作次數(shù)，但由于患者隨訪有限，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

患者報(bào)告的結(jié)果（PRO）數(shù)據(jù)很難解釋，因?yàn)榛€癥狀評(píng)分低、受試者間差異很大。因此，GBT不打算將PRO作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

Voxelotor的安全性和耐受性良好，兩種劑量之間具有類似的安全性。

▲GBT的在研產(chǎn)品線（圖片來源：GBT官方網(wǎng)站）

“鑒于慢性溶血性貧血與SCD相關(guān)發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)聯(lián)，我們認(rèn)為A部分顯示的血紅蛋白具有臨床意義的增加和溶血改善，以及安全性特征非常令人鼓舞，”GBT總裁兼首席執(zhí)行官Ted W. Love博士說：“基于voxelotor對(duì)溶血性貧血的強(qiáng)大影響，我們認(rèn)為它符合加速批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，我們期待盡快（不會(huì)晚于今年年底）提供有關(guān)監(jiān)管討論的進(jìn)一步更新。我們感謝參與臨床研究的患者和家屬，使我們有可能將這種轉(zhuǎn)化治療推向SCD群體。”

“與SCD相關(guān)的病理生理學(xué)和發(fā)病率來自兩種不同的通路：溶血性貧血和血管阻塞。針對(duì)每條通路的新療法非常重要，并且被迫切需要，”加州大學(xué)舊金山分校Benioff兒童醫(yī)院鐮狀細(xì)胞病綜合中心主任Elliot Vichinsky博士說：“通過減少SCD患者的溶血來增加血紅蛋白水平，可能會(huì)降低發(fā)病率和死亡率。”

參考資料：

[1] GBT Announces Positive Top-line Data from Part A of the Phase 3 HOPE Study of Voxelotor in Sickle Cell Disease

[2] GBT’s Sickle Cell Drug Shows Promise in Phase III Trial

原標(biāo)題：速遞 | 鐮狀細(xì)胞病新藥取得3期積極進(jìn)展