Exelixis是一家專注于癌癥小分子療法研究、開發(fā)及商業(yè)化的美國制藥公司。近日，該公司宣布靶向抗癌藥cabozantinib治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的關(guān)鍵性III期臨床研究CELESTIAL的數(shù)據(jù)已發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。數(shù)據(jù)顯示，在既往已治療的晚期HCC患者中，與安慰劑相比，cabozantinib使總生存期實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著意義和臨床意義的延長。

CELESTIAL是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在全球19個國家100多個醫(yī)療中心開展，共入組了760例晚期HCC患者中開展，這些患者先前已接受了拜耳靶向抗癌藥多吉美（Nexavar，通用名:sorafenib，索拉非尼；一種多激酶抑制劑）并可能接受了多至2種系統(tǒng)抗癌療法后病情進(jìn)展，但具有足夠的肝功能。研究中，患者以2:1的比例隨機接受cabozantinib（60mg，每日一次）或安慰劑。研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

在2017年10月第二次中期分析時，因療效十分顯著，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）已建議終止該項研究。具體數(shù)據(jù)為：OS方面，cabozantinib治療組中位OS為10.2個月，安慰劑組為8.0個月（HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049）。PFS方面，與安慰劑組相比，cabozantinib治療組中位PFS延長了一倍以上（5.2個月 vs 1.9個月；HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，p＜0.0001）。客觀緩解率（ORR，采用RECIST 1.1評估）方面，cabozantinib治療組為4%，安慰劑組為0.4%（p=0.0086）。疾病控制（部分緩解或病情穩(wěn)定）方面，cabozantinib治療組疾病控制率為64%，安慰劑組為33%。

此外，在先前只接受Nexavar作為唯一一種系統(tǒng)療法的患者中（占整個研究患者總數(shù)的70%）開展的一項亞組分析顯示：OS方面，cabozantinib治療的患者中位OS為11.3個月，安慰劑治療的患者中為7.2個月（HR=0.70，95%CI:0.55-0.88）。PFS方面：cabozantinib治療的患者中位PFS為5.5個月，安慰劑治療的患者中為1.9個月（HR=0.40，95%CI:0.32-0.50）。

不良事件與cabozantinib已知的安全性一致。與安慰劑組相比，cabozantinib治療組最常見（≥10%）的3級或4級不良事件為掌跖紅腫（17% vs 0%）、高血壓（16% vs 2%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（12% vs 7%）、疲勞（10% vs 4%）和腹瀉（10% vs 2%）。治療相關(guān)5級不良事件方面，cabozantinib治療組發(fā)生6例（肝衰竭，食管支氣管瘺，門靜脈血栓形成，上消化道出血，肺栓塞，肝腎綜合征），安慰劑組發(fā)生1例（肝衰竭）。治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的停藥，cabozantinib治療組為16%，安慰劑組為3%。

CELESTIAL研究的首席研究員Ghassan K. Abou-Alfa表示，患有晚期肝癌的患者，接受Nexavar治療后若病情進(jìn)展，選擇將非常有限。來自該研究的結(jié)果表明，如果獲批，cabozantinib將成為晚期肝癌臨床治療的一個重要補充，將幫助延緩疾病進(jìn)展，改善患者的生存。

cabozantinib是一種多激酶抑制劑，通過靶向抑制MET、VEGFR2、RET等信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。目前，該藥膠囊劑以品牌名Cometriq銷售，治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）。該藥片劑以品牌名Cabometyx銷售，治療VEGF靶向療法治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。

目前，cabozantinib二線及多線治療晚期HCC的補充申請正在接受美歐監(jiān)管機構(gòu)的審查。FDA預(yù)計將在2019年1月14日做出最終審查決定。之前，F(xiàn)DA已授予cabozantinib治療晚期HCC的孤兒藥資格