這幾天，大家都在討論《我不是藥神》這部電影。影片中“格列寧”的原型即諾華的格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼片）。這款藥物最初以孤兒藥”獲批，而后逼近50億美元的年銷售峰值使其成為超級重磅炸彈藥物，可謂是醫(yī)藥工業(yè)界“野百合也有春天”的完美闡釋。

在美國，一個新藥一旦獲得FDA孤兒藥身份，將享有稅收減免、免申請費、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場獨占權(quán)，甚至還可能獲得一張寶貴的優(yōu)先審評券。因此從新藥研發(fā)的角度看，以孤兒藥身份進入市場，享受市場獨占期后再拓展適應(yīng)癥，不失為一種“以奇致勝”的臨床開發(fā)戰(zhàn)略。

鑒于被FDA批準的藥物相對比較容易被其他市場認可，因此對于國內(nèi)創(chuàng)新藥有研發(fā)企業(yè)，若選對了適應(yīng)癥，通過申報FDA“孤兒藥資格認定”，采取中美雙報的開發(fā)策略，更是搶占了國內(nèi)注冊的先機，實現(xiàn)“彎道超車”。

據(jù)不完全統(tǒng)計，已經(jīng)有13款來自中國藥企的新藥拿到了17項FDA孤兒藥資格認定。其中百濟神州的BTK抑制劑BGB-3111獲得3項，正大天晴的安羅替尼和圣諾醫(yī)藥的科特拉尼（Cotsiranib，STP705）皆獲得了2項FDA孤兒藥資格認定。

獲得FDA孤兒藥資格認定的國產(chǎn)創(chuàng)新藥

石藥集團：丁苯酞軟膠囊

ALS也叫運動神經(jīng)元病、漸凍人癥，因四年前風靡網(wǎng)絡(luò)的“冰桶挑戰(zhàn)”而被人熟知。ALS是由于運動神經(jīng)細胞進行性退化，導致四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。雖然發(fā)病率很低，但ALS對病人的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成很大威脅，目前的臨床用藥也沒有明顯效果。

丁苯酞是石藥集團和中國醫(yī)學科學院合作開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家1類創(chuàng)新藥物，主要用來治療急性缺血性腦卒中。石藥集團于2002年9月取得了丁苯酞原料及軟膠囊的一類新藥證書及試生產(chǎn)批件，2005年該品種正式上市，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。2010年4月，石藥集團又推出了丁苯酞氯化鈉注射液。2015年丁苯酞銷售額超過15億元，是石藥集團的重磅品種之一。

據(jù)了解，石藥集團沒有丁苯酞的化合物專利，其膠囊和注射劑專利分別到2023和2022到期。該化合物用于急性缺血性腦卒中的專利也將于2023年到期。為延長該產(chǎn)品的生命周期，石藥集團還申請了丁苯酞新適應(yīng)癥、左旋丁苯酞、以及丁苯酞相關(guān)物質(zhì)制備專利。

石藥集團：DP303c

大約15-20%的胃癌病人屬于HER2陽性，胃食管結(jié)合部腫瘤病人屬于HER2 陽性的比率更高。美國確診的胃癌患者總數(shù)少于20萬人，屬于罕見病，但在中國、日本及南韓等亞洲國家發(fā)病率則很高。

DP303c是由一個對HER2有高度選擇性的抗體和一個細胞毒素偶聯(lián)而成，是治療HER2陽性胃癌的新型靶向藥物。由石藥集團自主研發(fā)，具有獨立知識產(chǎn)權(quán)，并在美國及中國等多個國家申請了多項專利。

在接種人胃癌NCI-N87細胞的小鼠模型和HER2表達的SK-BR-3細胞株中，DP303c都表現(xiàn)了很好的抗胃癌作用。因此石藥集團認為，DP303c可以進一步提高胃癌的治療有效率，減少副作用及延長病人的生存期。

圣諾醫(yī)藥：科特拉尼

科特拉尼（Cotsiranib）是圣諾制藥開發(fā)的1.1類化藥（項目代號：STP705）。這是一種具有抗組織纖維化和抗炎癥治療效果的核酸干擾藥物，采用兩個靶標TGF-β1和COX-2 siRNA寡核苷酸組成，發(fā)揮其組合同時抑制的協(xié)同優(yōu)勢，采用組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒(PNP)增強藥物的導入效率和安全性，直接高效阻斷纖維化和炎癥反應(yīng)的活性。

科特拉尼用于減少增生性瘢痕已于2016年獲得美國FDA和2017年獲得中國CFDA的臨床批文，正在進行美國IIA期臨床試驗，中國臨床試驗正在展開。由于藥物作用機制明確，理論上對各種炎癥和纖維化相關(guān)的疾病具有廣泛的適應(yīng)性和良好的療效。

科特拉尼于2017年8月和12月先后被美國FDA罕見病產(chǎn)品開發(fā)辦公室授予治療原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌的孤兒藥資格。

石藥集團：鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體

米托蒽醌是臨床上應(yīng)用較廣的廣譜抗腫瘤藥物，由于其嚴重的心臟毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)，該藥的臨床應(yīng)用受到嚴重的限制。將米托蒽醌製成脂質(zhì)體製劑后，該藥的藥代、組織分布、藥效及毒性產(chǎn)生了顯著的變化，與普通制劑相比，療效及安全性顯著增加。

鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體由石藥集團自主研發(fā)，目前國際上尚無本品種上報。石藥集團在該項目上具有獨立知識產(chǎn)權(quán)，申請國內(nèi)專利7項，國際專利2項，并已獲得歐盟及其它10個國家的授權(quán)，美國、日本等其它7個國家在審理中。該產(chǎn)品現(xiàn)正在中國進行II期臨床試驗。

外周T細胞淋巴瘤是一組有成熟T細胞免疫表型的異質(zhì)型形態(tài)改變的侵襲性腫瘤。占所有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)病例的7% 。鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體于2017年9月被美國FDA罕見病產(chǎn)品開發(fā)辦公室授予治療外周T細胞淋巴瘤的孤兒藥資格。

東陽光藥業(yè)：伊非尼酮

伊非尼酮（yinfenidone，HEC585）是由東陽光藥業(yè)自主開發(fā)用于治療纖維化的1類新藥，最早于2016年6月17日向廣東省局提交了臨床申請，并于2016年8月23獲得CDE承辦受理，2017年3月22日被CDE批準臨床，于2017年8月10日獲得FDA孤兒藥資格認定，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。

東陽光同步向美國FDA提交了伊非尼酮的IND臨床試驗申請，并于2017年2月22日獲得FDA許可開展臨床試驗；同年5月2日，伊非尼酮在科文斯（美國）I期臨床試驗中心成功完成2例受試者的首次給藥。

特發(fā)性肺纖維化是纖維化疾病最常見和最嚴重的形式，但發(fā)病機制并不明確，3年死亡率高達50%，比癌癥還可怕。在吡非尼酮上市前，特發(fā)性肺纖維化無確切有效治療藥物，只能采用肺移植和保守療法。東陽光披露的信息顯示，體外及動物體內(nèi)藥效實驗證明伊非尼酮活性優(yōu)于吡非尼酮百倍以上，同時具有很好的藥代動力學特性及安全性，推測伊非尼酮是吡非尼酮的me better藥物。

同力生物：左旋吡喹酮

2017年6月27日，蘇州同力生物醫(yī)藥的(R)-praziquantel（左旋吡喹酮）獲得FDA孤兒藥資格認定，用于治療血吸蟲病。全球大約有2.5億血吸蟲感染患者。

吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環(huán)吡喹酮，是一個含有等量生物活性成分（左旋異構(gòu)體）和非活性成分（右旋異構(gòu)體）的外消旋藥物。

作為世界公認的高效廣譜抗寄生蟲藥物，吡喹酮是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，是目前市場上治療多種寄生蟲病的首選藥物。在過去數(shù)年內(nèi)，世界衛(wèi)生組織希望通過提供吡喹酮藥物來控制全球血吸蟲病的流行，但一直面臨以下困境：

（1）有限的全球吡喹酮供應(yīng)量（小于年需求量的30%）；

（2）由于含有右旋吡喹酮造成吡喹酮片劑過大過多及令人不適的苦味，導致疫區(qū)兒童（~50%的受威脅人群）缺乏服藥依從性；

（3）吡喹酮生產(chǎn)的面臨越來越嚴格的環(huán)境保護壓力；

（4）生產(chǎn)、運送無用的右旋體產(chǎn)生的額外花費。

蘇州同力生物醫(yī)藥通過自主研發(fā)的生物酶-化學組合技術(shù)，將吡喹酮中50%無用、苦味的右旋吡喹酮去除，從而獲得了一條適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，成本經(jīng)濟的左旋吡喹酮合成路線。

正大天晴：安羅替尼

安羅替尼是是一種VEGFR、PDGFR抑制劑，在已上市同類藥物索拉非尼基礎(chǔ)上改構(gòu)而成，由正大天晴研發(fā)團隊歷經(jīng)10余年的研發(fā)成果；具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重功效。

作為正大天晴開發(fā)的一款1.1類新藥，安羅替尼最早于2010年7月申報，是被正大天晴和外界都寄予厚望的品種。今年6月19日，該產(chǎn)品獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。

安羅替尼的海外權(quán)益交由AdvenchenLaboratories(陳國慶創(chuàng)立的中美合資藥物研發(fā)公司）開發(fā)。FDA在2015年12月及2017年6月，先后授予安羅替尼治療卵巢癌、軟組織肉瘤的孤兒藥資格認定。

恒瑞醫(yī)藥：阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼（Apatinib Mesylate），是血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

作為一個全新的小分子靶向抗腫瘤藥物，阿帕替尼通過高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成，用于治療晚期胃癌，且是晚期胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑。

阿帕替尼最初是由AdvenchenLaboratories發(fā)現(xiàn)的一個酪氨酸激酶抑制劑，而后將中國的開發(fā)權(quán)授予江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，并成功開發(fā)。2014年10月17獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，除中國外的獨家開發(fā)權(quán)已授予LSK BioPartners/Bukwang。2017年6月15日，F(xiàn)DA授予阿帕替尼治療胃癌的孤兒藥資格認定。

鴻運華寧：抗人內(nèi)皮素受體A單克隆抗體注射液

抗人內(nèi)皮素受體A單克隆抗體注射液(GMA301)是鴻運華寧基于自身GPCR抗體平臺開發(fā)的靶向內(nèi)皮素受體ETa的單克隆抗體新藥，擬開發(fā)用于WHO Group 1 型肺動脈高壓（PAH）。在美國，GMA301以GenThera公司名義申報FDA孤兒藥資格認定，后者是鴻運華寧創(chuàng)始人景書謙博士在美國創(chuàng)立的公司。

2017年6月，F(xiàn)DA授予GMA301治療PAH孤兒藥資格認定，2017年5月入選國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項課題，2017年12月15日，正式在澳大利亞啟動I期研究受試者招募。

肺動脈高壓指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài)，可導致右心衰竭。肺動脈高壓是一種慢性、進展性、威脅生命的罕見性疾病，目前無法治愈，全球患病人數(shù)大約2500萬人，中國患者大約有100-200萬人，而且國內(nèi)每年新增肺動脈高壓患者數(shù)十萬人。當前市場上主流的肺動脈高壓藥物是以波生坦、馬西替坦為主的內(nèi)皮素受體拮抗劑。全球肺動脈高壓藥物市場到2017年已經(jīng)突破50億美元。

與已上市的小分子肺動脈高壓藥物相比，GMA301是全球首個靶向內(nèi)皮素受體ETaR的單克隆抗體藥物，具有靶向性好、安全性高的優(yōu)點，避免了小分子ETa拮抗劑肝毒性大的缺點。

2018年5月11日，鴻運華寧宣布GMA301完成在澳大利亞32例健康受試者中開展的Ia期、劑量爬坡、藥代和安全性探索臨床研究。結(jié)果顯示：注射液給藥后，半衰期可達21天，而且安全性良好，大部分受試者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。鴻運華寧研發(fā)負責人透露，GMA301有望實現(xiàn)每月只需注射1次，具有給藥方面的極大便利。

依生生物： YS-ON-001

肝癌在國內(nèi)是較為常見的癌癥，但在美國卻歸類于罕見病，背后除了環(huán)境和人種差異的，主要還源自于我國肝炎病毒感染者基數(shù)的龐大導致肝癌發(fā)病率居高不下。

YS-ON-001是依生生物獨立開發(fā)的具有生物免疫調(diào)節(jié)功能的大分子藥物（滅活純化狂犬病毒和PIKA佐劑的復(fù)合物），具有促進Th-1型免疫應(yīng)答、誘導樹突細胞 (DC)、B細胞和自然殺傷細胞(NK)的活化和增殖、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞由M2型向M1型極化以及下調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞等功能，實現(xiàn)在打破免疫抑制狀態(tài)的同時，提升免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷功能。

在多個腫瘤模型動物試驗中YS-ON-001均展現(xiàn)出了非常好的療效，比如乳腺癌、肺癌、肝癌及其他惡性實體瘤。2016年10月13日，F(xiàn)DA授予YS-ON-001治療肝細胞癌的孤兒藥資格認定。

根據(jù)依生生物公司網(wǎng)站的信息，YS-ON-001已率先在新加坡進入臨床實驗。但在CDE的藥物臨床試驗等級與信息公示平臺上，暫時沒有查到Y(jié)S-ON-001的臨床登記。

百濟神州：Zanubrutinib

Zanubrutinib （BGB-3111）屬于BTK抑制劑，相比全球第一個上市的重磅BTK抑制劑伊布替尼而言，有更好的安全性、耐受性、生物利用度，更持久的疾病源抑制能力，有望成為best in class。

BGB-3111也是百濟神州所有在研新藥中推進速度最快的產(chǎn)品，有望率先上市（見：有了新基友 百濟神州這樣走）。

2016年的6月23日，6月29日，7月20日，BGB-3111陸續(xù)獲得FDA的3項孤兒藥資格認定，分別用于治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病。以上三種疾病都屬于與B細胞有關(guān)的惡性疾病。BGB-3111一舉獲得3項孤兒藥資格認定是FDA對其臨床價值的巨大肯定。

李氏大藥廠：安菲博肽

2016年的3月24日，李氏大藥廠的首創(chuàng)一類新藥安菲博肽（anfibatide）獲得FDA的孤兒藥資格認定，用于治療血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)。

TTP是一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，多數(shù)患者起病急驟，病情兇險，如果不予治療，死亡率高達90%。目前比較有效的治療手段多為血漿置換。國外報道的發(fā)病率僅有百萬分之一，近年來發(fā)病率呈上升狀況。

在李氏大藥廠的公開資料中顯示，安菲博肽（anfibatide）作為一個血小板1B受體拮抗劑，在健康志愿者的試驗中, 能有效抑制血小板凝聚，且不會增加出血風險。在既往的臨床試驗中，有200多名志愿者與患者接受了Anfibatide的治療，并驗證了其具有良好的安全性。

天士力：PTX3003

PXT3003是巴氯芬、納曲酮和山梨糖醇的創(chuàng)新復(fù)方化學藥配制成的口服溶液（每天給藥兩次），是天士力從法國Pharnext引進的項目。PXT3003具有多種主要作用機制：協(xié)同抑制PMP22基因過表達與髓鞘形成改善，直接神經(jīng)保護和對其他細胞類型的額外積極作用：肌肉細胞，神經(jīng)肌肉接頭和免疫細胞。

2014年，F(xiàn)DA授予PXT3003孤兒藥資格認定，用于用于治療腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease type 1A）。2018年2月2日，PXT3003（受理號：JXHL1800019）直接被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評品種名單。

天士力向Pharnext投資2000萬歐元，并在中國成立合資公司天士力國際基因網(wǎng)絡(luò)藥物創(chuàng)新中心有限公司，將Pharnext目前正在研發(fā)的PXT3003藥物在大中華區(qū)域內(nèi)的臨床實驗、產(chǎn)品上市、制造以及銷售的權(quán)利，一次性轉(zhuǎn)讓給合營公司。

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）疾病包括遺傳性、進行性、慢性外周神經(jīng)病的異質(zhì)組。CMT1A是最常見的CMT類型，是一種影響歐洲和美國至少125,000人的罕見疾病，迄今為止，尚未批準治療或?qū)ΠY藥物治療，治療包括支持性護理，如矯形器，腿部矯形器等物理性治療方式。

事實上，除了文章列入的已經(jīng)被FDA授予孤兒藥認定資格的國產(chǎn)新藥，越來越多的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)實行了以“孤兒藥”為契機的藥物開發(fā)策略。5月21日，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，首次以官方名義公布了121種罕見性疾病（見：官方罕見病目錄背后的中國孤兒藥開發(fā)現(xiàn)狀）。這也必將促使一部分從“小適應(yīng)癥”著手的企業(yè)享受孤兒藥開發(fā)帶來的政策紅利。