Seattle Genetics公司日前公布了兩項(xiàng)1b期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，都發(fā)表在高質(zhì)量的同行評議期刊上。這兩項(xiàng)研究都評估了tucatinib在乳腺癌患者中的療效和安全性。Tucatinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高度選擇性。

HER2（也稱ERBB2）是一種屬于人表皮生長因子受體家族的蛋白，它在多種癌癥中過度表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介導(dǎo)細(xì)胞生長，分化和存活，能促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散。大約有15％至20％的乳腺癌是HER2陽性（HER2+）。與HER2陰性癌癥相比，HER2+腫瘤更具攻擊性，并與較短的生存時間、較差的總體存活率、更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X轉(zhuǎn)移）有關(guān)。大約30％至50％的HER2+乳腺癌患者會隨著時間的推移發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。在過去二十年中，有四種靶向治療（曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，拉帕替尼和T-DM1）獲得批準(zhǔn)，改善了HER2+乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和生存率。盡管有這些進(jìn)展，患者仍然非常需要能夠針對轉(zhuǎn)移性疾?。òX轉(zhuǎn)移），并且可以長期耐受的新療法。

Tucatinib就是一種在研、口服、生物可利用的有效酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高選擇性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑制作用。以往的研究顯示，抑制EGFR與藥物毒性相關(guān)，包括皮疹和腹瀉。不論是作為單一療法還是與化療和其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）聯(lián)合使用，tucatinib都顯示出了抗癌活性。在組合中，tucatinib顯示出對全身和腦轉(zhuǎn)移的活性。因此，tucatinib已被美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療患有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。

在這次發(fā)表的臨床實(shí)驗(yàn)中，其中一項(xiàng)1b期研究ONT-380-005的結(jié)果發(fā)表在《The Lancet Oncology》上。該研究是在晚期HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，使用tucatinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物，也即曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┖涂ㄅ嗨麨I（Xeloda）進(jìn)行治療。結(jié)果表明，tucatinib聯(lián)合療法通常有良好的耐受性，并且在曾接受過重度治療的晚期HER2+乳腺癌（包括腦轉(zhuǎn)移）患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性。

ONT-380-005是項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的研究，目的是評估藥物的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性，并確定組合藥物的推薦2期臨床試驗(yàn)劑量。該試驗(yàn)納入了60例HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者之前接受HER2靶向藥物治療的中位次數(shù)為3。

結(jié)果顯示，使用300 mg BID（n=27）的三聯(lián)組合治療的患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.8個月，客觀緩解率（ORR）為61％（n=14/23），中位緩解持續(xù)時間為11.0個月。腦轉(zhuǎn)移患者（n=11）的中位PFS為6.7個月。在可測量的腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為42％（n=5/12）。三聯(lián)組合療法具有良好的耐受性，大多數(shù)不良事件為1級，大多數(shù)患者能夠繼續(xù)服用全劑量的tucatinib。很少發(fā)生3級腹瀉，不需要服用預(yù)防性止瀉藥。

基于這些結(jié)果，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)名為HER2CLIMB的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵臨床2期試驗(yàn)，旨在比較tucatinib或安慰劑，聯(lián)合卡培他濱和曲妥珠單抗治療曾經(jīng)過治療、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者，有或沒有腦轉(zhuǎn)移。

另一項(xiàng)1b期研究ONT-380-004的結(jié)果發(fā)表在《JAMA Oncology》上，該研究調(diào)查了tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）的效果。結(jié)果顯示，療法在HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，有或沒有腦轉(zhuǎn)移的重度治療患者中具有可接受的安全性和初步抗腫瘤活性。

ONT-380-004是開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的研究，招募了57名HER2+乳腺癌患者，旨在評估tucatinib與T-DM1組合的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性，并確定組合藥物的推薦2期臨床試驗(yàn)劑量。該研究的參與者之前接受過HER2靶向治療的中位次數(shù)為2。

結(jié)果顯示，患者的中位PFS為8.2個月，ORR為47％（n=16/34），tucatinib和T-DM1的組合耐受性良好，大多數(shù)不良事件為1級。

▲Seattle Genetics的首席醫(yī)療官Roger Dansey博士（圖片來源：Seattle Genetics官網(wǎng)）

“Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱三聯(lián)療法的結(jié)果，支持了正在進(jìn)行中的關(guān)鍵性HER2CLIMB試驗(yàn)中的發(fā)展，為使用靶向療法治療這種疾病提供了有意義的進(jìn)步，”Seattle Genetics的首席醫(yī)療官Roger Dansey博士評論到：“此外，根據(jù)tucatinib與T-DM1聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果，我們正在評估這種組合在早期HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的發(fā)展機(jī)會。”

我們祝賀Seattle Genetics的成果，也祝愿tucatinib能為晚期乳腺癌患者帶來希望！

參考資料：

[1] Seattle Genetics Announces Publication of Results from Two Tucatinib Phase 1b Clinical Trials in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

原標(biāo)題：速遞 | 乳腺癌靶向新藥，取得積極臨床結(jié)果