英格蘭牛津，一個有霧的二月早晨，我到達(dá)了約翰拉德克利夫醫(yī)院，我與一位名叫Irene Tracey博士的科學(xué)家約好，她是一位五十多歲充滿活力的女性，領(lǐng)導(dǎo)牛津大學(xué)納菲爾德臨床神經(jīng)科學(xué)系（Nuffield Department Of Clinical Neurosciences, University Of Oxford），被譽(yù)為“疼痛女王”。

▲“疼痛女王”Irene Tracey博士（圖片來源：牛津大學(xué)）

一名博士生使用一把尺子在我的右脛骨上畫出一個1英寸的正方形。他戴著厚厚的橡膠手套，將一團(tuán)淡橙色的奶油擠在正方形中。奶油中含有辣椒素，使辣椒“燃燒”的化學(xué)物質(zhì)。“我們喜歡辣椒素，”Tracey博士說：“它有兩個好處：逐漸變得非常強(qiáng)烈，且能激活皮膚中的很多受體。”涂完，我簽署了免責(zé)聲明，然后被綁在磁力掃描床上——核磁共振成像（MRI）機(jī)器。

這臺機(jī)器是7特斯拉（7T）MRI，世界上總共也不到一百臺。它產(chǎn)生的磁場（特斯拉是磁力強(qiáng)度的單位）是普通醫(yī)院MRI機(jī)器的4倍，導(dǎo)致圖像更加細(xì)節(jié)。成像技術(shù)人員警告我，一旦他將我滑入機(jī)器內(nèi)部，可能會感到頭暈，看到閃爍的燈光，或者在嘴里體驗到金屬味道。Tracey博士解釋說，磁場會立即將我體內(nèi)每個氫原子的質(zhì)子拉齊。然后她進(jìn)入一個控制室里，在那里一排屏幕可以讓她看到我的大腦經(jīng)歷疼痛。

圖片來源：123RF

在接下來的幾個小時里，針頭反復(fù)刺入我的腳踝和小腿的肉里。在辣椒素貼片部位會放上熱水瓶，讓人感覺是三度燒傷，然后在同一位置放上冷卻包來緩解。每當(dāng)Tracey博士和她的團(tuán)隊準(zhǔn)備觀察我的大腦時，機(jī)器都會發(fā)出嗡嗡聲，我面前的一個小屏幕在黑色背景上用白色字體閃現(xiàn)“Ready”字樣。每次襲擊后，我被要求用0到10分評估疼痛程度。

最初，我擔(dān)心自己會讓團(tuán)隊失望。辣椒素貼片幾乎沒有刺痛，我給第一輪的針刺打3分。我不太擔(dān)心。接著貼片開始發(fā)癢，然后燃燒。當(dāng)熱水瓶被放置在它上面大約一個小時后，我肯定疼痛已經(jīng)達(dá)到8分。接下來的一組針刺感覺就像我正在被一個熱金屬穿過。

當(dāng)我的數(shù)據(jù)被送去分析時，她將一杯大卡布奇諾咖啡送到我的手上，用酒精輕輕擦拭掉辣椒素。

這個成像分析軟件由她的部門設(shè)計，現(xiàn)在在世界各地使用，采用從冷到熱的色標(biāo)，從藍(lán)色到紅色到黃色，顯示腦部區(qū)域的神經(jīng)活動水平。Tracey博士分析了成千上萬的這些“blob圖像”，使用稱為功能磁共振成像（fMRI）的技術(shù)掃描的結(jié)果。圖像顯示，一連串的橘黃色水母在我的頭骨里飛舞，表示我的疼痛出現(xiàn)和消失，它的輪廓變化，隨著輕微的不適變成幾乎無法忍受的痛苦。

▲痛感誘發(fā)的大腦活動在成人和嬰兒中活躍腦區(qū)的比較（圖片來源：參考資料[2]）

對于科學(xué)家來說，疼痛研究長期存在一個難題：它是一個生理過程，就像呼吸或消化一樣，然而它本身很主觀——只有自己能感受到疼痛。將其準(zhǔn)確地傳達(dá)給他人是件難事。讓一個患者試圖描述頭腦中的疼痛，他的語言立即枯竭。

醫(yī)學(xué)界也經(jīng)常因為疼痛難以形容而感到沮喪。 “所有人都知道他們自己的感知體驗無可置疑，卻不能通過語言來表達(dá)。因此，疼痛被簡單地描述為疼痛。”

但是，在過去二十年中，少數(shù)科學(xué)家已經(jīng)開始尋找方法來獲取可量化的、客觀的數(shù)據(jù)，Tracey博士已經(jīng)成為該領(lǐng)域的一個著名專家。通過掃描數(shù)千人，包括健康人和病人，同時讓他們體驗灼熱、針刺、電擊，她開創(chuàng)了研究疼痛神經(jīng)科學(xué)的實驗方法。在過去的幾年里，她的工作已經(jīng)從對“正常”疼痛的研究擴(kuò)展到了慢性疼痛領(lǐng)域。她的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了我們對疼痛的理解；現(xiàn)在，這些研究有望改變疼痛的診斷和治療，對醫(yī)療和整個社會產(chǎn)生影響。

測量疼痛

疼痛研究史充滿了巧妙的，大多是失敗的疼痛測量嘗試。十九世紀(jì)的法國醫(yī)生Marc Colombat de l'Isère評估了痛苦哭喊的音調(diào)和節(jié)奏。20世紀(jì)40年代，康奈爾大學(xué)的醫(yī)生使用一種發(fā)熱儀器“dolorimeter”精確地測量額頭疼痛的增加程度。去年，麻省理工學(xué)院的科學(xué)家開發(fā)了一種名為DeepFace LIFT的算法，試圖根據(jù)面部表情來預(yù)測疼痛評分。

▲DeepFace LIFT算法根據(jù)面部表情打分疼痛（圖片來源：參考資料[3]）

目前，最廣泛采用的疼痛評估工具仍依賴于受害者的主觀報告。McGill疼痛問卷（McGill Pain Questionnaire）在臨床中被廣泛使用，這個量表包含大約八十個描述疼痛的詞匯——“刺痛”，“啃咬”，“放射”，“射擊”等等。

到目前為止，用于測量疼痛的最常用工具是0到10的數(shù)值尺度。1948年，英國心臟病專家Kenneth Keele最先使用，他要求患者在0（無疼痛）和3（“嚴(yán)重”疼痛）之間選擇一個分?jǐn)?shù)。多年來，為了適應(yīng)更多的感覺變化，這個量表已經(jīng)擴(kuò)大到10級。在某些情況下，患者不是選擇一個數(shù)字，而是在10厘米長的線上做標(biāo)記。

但數(shù)字尺度遠(yuǎn)不能滿足要求。在Tracey博士的MRI機(jī)器中，我的三度燒傷感覺比最初的針刺強(qiáng)五分，但它真的比我能想象的最疼少兩分嗎？當(dāng)然不是，但是，從來沒有經(jīng)歷分娩、骨折或者嚴(yán)重的手術(shù)的我，怎么知道什么是滿分的疼痛？

疼痛評分的自述性質(zhì)不可避免地影響其準(zhǔn)確性。多個研究表明，疼痛治療方面存在驚人的差異。黑人患者因為相同的疼痛程度接受處方藥治療的可能性明顯低于白人患者，而且他們接受的劑量更小。來自賓夕法尼亞大學(xué)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，女性服用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的可能性比男性低25％。

此外，一旦疼痛成為臨床醫(yī)療實踐的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生就會發(fā)現(xiàn)疼痛變成流行病。他們開始處方阿片類藥物。在1997年至2010年期間，每年開具藥物的次數(shù)增加了800％以上，達(dá)到620萬次。阿片類藥物成癮和濫用帶來的災(zāi)難性結(jié)果不容忽視。

如果沒有可靠的疼痛測量數(shù)據(jù)，醫(yī)生就無法使治療標(biāo)準(zhǔn)化，也無法準(zhǔn)確評估治療的成功程度。并且，如果沒有一種方法來比較和量化疼痛現(xiàn)象，疼痛本身仍然是神秘的。這個問題是個死循環(huán)：當(dāng)我問Tracey博士為什么疼痛不能客觀描述時，她解釋說：人類對疼痛的生物學(xué)理解很少。其他基本的感官認(rèn)知——觸覺，味覺，視覺，嗅覺，聽覺——已被定位到大腦的特定區(qū)域。“但疼痛沒有。我們?nèi)匀徊恢来竽X是如何發(fā)生疼痛，但你絕對能感到疼痛。”

研究疼痛

1990年，Tracey博士開始在牛津大學(xué)攻讀博士學(xué)位，利用MRI技術(shù)研究杜氏肌營養(yǎng)不良患者的肌肉和腦損傷。當(dāng)時，她用來映射我的大腦的fMRI技術(shù)正在研發(fā)當(dāng)中。該技術(shù)通過測量通過大腦的血液中氧氣流的局部變化來跟蹤神經(jīng)活動。繁忙的神經(jīng)元需要更多的氧氣，并且，由于含氧和缺氧的血液具有不同的磁性，神經(jīng)活動會在磁場中產(chǎn)生一種可檢測的信號。

1991年，位于波士頓的麻省總醫(yī)院（MGH）的一個團(tuán)隊展示了人類視覺皮層的第一個顆粒狀視頻“點亮”，因為皮層將視神經(jīng)的沖動轉(zhuǎn)變?yōu)閳D像。Tracey博士為此申請了MGH的博士后獎學(xué)金，從1994年開始在那里工作，盡可能地使用MRI技術(shù)。在波士頓的求學(xué)即將結(jié)束時，Tracey博士開始認(rèn)真思考痛苦。十幾歲打曲棍球，使她第一次經(jīng)歷了嚴(yán)重的疼痛——需要手術(shù)的膝蓋受傷——但卻是與同事的一次偶然對話，引起了她的科學(xué)興趣。

Tracey博士回國并幫助建立了牛津大學(xué)的功能性磁共振成像中心。科學(xué)家們已經(jīng)基本上放棄了尋找單一疼痛皮層的想法：在少數(shù)幾篇發(fā)表的fMRI論文中，描述了一個人被燒傷或用針刺傷時的大腦活動，掃描似乎表明疼痛在大腦的許多部位都有明顯的活動，而不是像聽覺或嗅覺一樣影響單個部位。Tracey博士的計劃是設(shè)計一系列實驗，區(qū)分疼痛對不同區(qū)域的影響，以便準(zhǔn)確理解每個區(qū)域?qū)θ砀杏X的貢獻(xiàn)。

圖片來源：123RF

1998年，她帶著第一個博士生Alexander Ploghaus到加拿大進(jìn)行為期一周的研究。他們的受試者是一群大學(xué)生，包括幾名冰球運動員。Tracey博士和Ploghaus使用自制的加熱元件對受試者左手背部加熱，熱量大小以紅色，綠色和藍(lán)色燈光區(qū)分。燈光以一種看似隨機(jī)的順序出現(xiàn)，但逐漸地，受試者意識到一種顏色總能預(yù)示疼痛，而另一種顏色總是伴隨著舒適的溫度。最后，MRI掃描結(jié)果令人震驚。在整個實驗過程中，不幸的光線開始觸發(fā)越來越多的血液流向幾個大腦區(qū)域 ——前島葉和前額葉皮層。Tracey博士和Ploghaus總結(jié)說，這些領(lǐng)域應(yīng)該負(fù)責(zé)對疼痛預(yù)期的感知。

這個試驗表明，疼痛的體驗可以部分地通過預(yù)期而不是通過實際的感覺來產(chǎn)生，這是將疼痛現(xiàn)象分解的第一個實驗步驟。在接下來的十年中，Tracey博士設(shè)計的實驗揭示了各種大腦區(qū)域在調(diào)節(jié)疼痛經(jīng)驗中發(fā)揮的作用。她采納了行為心理學(xué)的研究結(jié)果，即分散注意力會減少對疼痛的感知——就像醫(yī)生告訴孩子在打針時從十開始倒數(shù)一樣。她研究了抑郁癥對疼痛感知的影響——患有抑郁癥的人通常比其他人從同樣的刺激中感受到更多疼痛，并證明這也可能改變神經(jīng)活動的分布和程度。

她最引人注目的一個實驗觀察了宗教信仰如何幫助人們應(yīng)對痛苦。比較虔誠的天主教徒和無神論者的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)，她發(fā)現(xiàn)兩組人有相似的基本疼痛體驗，但是，如果受試者看到了圣母瑪利亞的照片，信徒們認(rèn)為自己不適的程度比無神論者低了近一個百分點。當(dāng)看到一幅普通的畫作時，兩組人對疼痛的感覺是一樣的。這些影響可能具有深遠(yuǎn)意義，表明文化態(tài)度可能具有神經(jīng)學(xué)印記。

Tracey博士的研究已經(jīng)開始解釋為什么人們會以不同的方式經(jīng)歷相同的疼痛，以及為什么同一個人的疼痛會每天不一樣。雖然她發(fā)現(xiàn)的許多結(jié)論只是增強(qiáng)了心理實踐和常識，但她的科學(xué)證據(jù)具有珍貴的臨床價值。

這些早期實驗反復(fù)證明疼痛涉及復(fù)雜的神經(jīng)活動，整個大腦都產(chǎn)生反應(yīng)。盡管如此，通過識別控制疼痛的輔助因素，例如疼痛預(yù)期，Tracey博士和她的團(tuán)隊逐漸能夠?qū)ψ罨镜哪X部區(qū)域進(jìn)行研究。2007年，Tracey博士確定了所謂的“疼痛的大腦特征”——一組大腦區(qū)域產(chǎn)生的獨特模式，在疼痛的經(jīng)歷中協(xié)同作用。沒有一個區(qū)域特定作用于疼痛。

▲影響疼痛感知的主要因素(圖片來源：參考資料[5])

2013年，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的神經(jīng)科學(xué)家Tor Wager博士創(chuàng)建出一種能夠識別疼痛獨特模式的算法，它能夠以超過95%的精確度識別出疼痛的大腦部位。當(dāng)算法通過表觀強(qiáng)度對腦部激活圖進(jìn)行排序時，結(jié)果與參與者的主觀疼痛評級相匹配。通過分析神經(jīng)活動，它不僅可以告訴某人是否有痛苦，還可以告訴他們疼痛的強(qiáng)度。

然而，在大腦產(chǎn)生疼痛的許多模式中，只有一個部位在始終保持高水平上活躍：島葉的后背區(qū)域。使用新的成像技術(shù)，Tracey博士和她的一名博士后研究員Andrew Segerdahl最近發(fā)現(xiàn)，長時間疼痛經(jīng)歷的強(qiáng)度恰好與流向大腦這一特定區(qū)域的血液流動的變化是一致的。換句話說，該部位的活動最終為疼痛提供了生物學(xué)基準(zhǔn)。

在法國里昂神經(jīng)科學(xué)研究中心的神經(jīng)學(xué)家Laure Mazzola博士進(jìn)行的一項實驗中，已經(jīng)證實了島葉的后背區(qū)域的重要性。治療耐藥性的癲癇病人，外科醫(yī)生常常會切除癲癇發(fā)作的大腦部位。在手術(shù)前，神經(jīng)科醫(yī)生經(jīng)常用電探針刺激該區(qū)域及其周圍環(huán)境，以確保找到目標(biāo)。利用這個機(jī)會，Mazzola在術(shù)前刺激了患者后部島葉，并記錄了他們的反應(yīng)。Tracey博士告訴我，當(dāng)刺激這個區(qū)域時，患者“會從床上跳起來。”這些探針本身不應(yīng)該引發(fā)疼痛，因為那里沒有疼痛感受器。然而，激活這個區(qū)域顯然足以造成一種殘酷的令人信服的合成疼痛。

“好的”疼痛，“壞的”疼痛

我問Tracey博士，是否認(rèn)為自己工作最終可以消除世上的痛苦，她禮貌笑了。她說，大多數(shù)疼痛都是“好的”。當(dāng)你摸了燙的表面時傷害自己當(dāng)然令人不愉快，但這這種疼痛的反應(yīng)十分重要。在牛津期間，我遇到了她經(jīng)常合作的一位神經(jīng)生物學(xué)家David Bennett博士，他研究因罕見的基因突變而無法感受到疼痛的患者。“你可能想知道，為什么人類天生就有這種系統(tǒng)，為什么必須感到痛苦？”Bennett說。“而且這些患者很快就會給你答案，因為感覺不到疼痛是一種病。”

Bennett博士說，他的病人有的已經(jīng)嚼爛了自己的舌頭，刮傷了自己的角膜。他們因為未經(jīng)治療的耳部感染而發(fā)生聽力損失，手放在灼熱的表面上而不自知。Bennett博士解釋說，在進(jìn)化的背景下，我們是在痛苦的預(yù)期中存活下來的：我們是軟弱的，世界是一個危險的地方。對傷害做出極其不愉快的反應(yīng)有助于我們避免進(jìn)一步受傷，并教會我們在未來降低受傷的可能性。

但也有一種“壞的”疼痛——這種疼痛不是任何明顯的外部原因造成的。慢性疼痛通常被定義為 “超出預(yù)期愈合期的疼痛。”實際上，一旦是“慢性的”，疼痛就是疾病，而不是癥狀。這種觀點的轉(zhuǎn)變部分是由于Tracey博士的工作成果。直到最近，慢性疼痛還僅僅被認(rèn)為是長期的“正常”疼痛。但神經(jīng)影像學(xué)已經(jīng)表明，如果慢性疼痛患者和正常人被給予相同的灼燒或針刺，他們的大腦會表現(xiàn)出不同的活動。Tracey博士說，慢性疼痛現(xiàn)在被認(rèn)為是“一種新的東西，擁有自己的生命，擁有自己的生物學(xué)機(jī)制，其中大部分我們真的一點都不了解。”

▲慢性疼痛的原因和可能的機(jī)制（圖片來源：參考資料[4])

直到幾年前，Tracey博士和大多數(shù)研究人員一樣，專注于好的疼痛，這對于理解疼痛的基本神經(jīng)生物學(xué)至關(guān)重要。但真正的問題是慢性疼痛。據(jù)估計，10％-30％的美國人患有慢性疼痛。它造成每年約6350億美元的社會支出——超過癌癥和心臟病的總和。在這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)的背后，是那些時刻承受痛苦的人所遭受的沉重精神負(fù)擔(dān)。20年前被診斷為纖維肌痛的朋友告訴我，他的整個身份都被他不斷的、全身性痛苦所包圍：“這就是我現(xiàn)在的樣子。我崩潰了。我需要恢復(fù)，但我無法恢復(fù)。”

Tracey博士的最新研究調(diào)查了慢性疼痛的關(guān)鍵神經(jīng)學(xué)機(jī)制。它位于腦干中，一種難以觸及的管狀灰質(zhì)，位于脊髓頂部，作為大腦與身體之間交流的通道。動物實驗已經(jīng)確定了腦干內(nèi)的兩種機(jī)制，它們在疼痛信號到達(dá)大腦其他部位之前分別發(fā)出麻痹和增強(qiáng)疼痛的信號。自從十多年前Tracey博士的實驗室首次成功地對該部位進(jìn)行成像，她已經(jīng)能夠展示這兩種機(jī)制是如何運作的。其中一個信號要對那些你不應(yīng)該感覺疼痛的情況負(fù)責(zé)，例如，當(dāng)你的大腦被穿過馬拉松比賽終點線的愉悅感分散了注意力。不幸的是，在某些人中，加劇疼痛的機(jī)制占主導(dǎo)地位。通過掃描患有糖尿病神經(jīng)疼痛的患者的大腦，Tracey博士發(fā)現(xiàn)腦干與感受疼痛的大腦部分的交流通過脊柱增強(qiáng)。

Tracey博士告訴我，似乎我們都可能被腦干先入為主地感受到疼痛，但是對于慢性疼痛患者，就好像疼痛的音量旋鈕一直上升，并且永久地卡在那里。沒人知道為什么會出現(xiàn)這種過敏現(xiàn)象。對雙胞胎的研究表明，我們的疼痛反應(yīng)部分是可遺傳的，但慢性疼痛與許多其他因素——性別，年齡，壓力，貧困和抑郁癥之間存在密切關(guān)聯(lián)。Tracey博士已經(jīng)開始研究生命早期急性身體不適的復(fù)發(fā)經(jīng)歷是否會引發(fā)腦干變化，從而提高慢性疼痛的發(fā)生概率。與牛津大學(xué)的同事們一起，她參與了一項針對極早產(chǎn)兒和另一位遭受特別痛苦時期的青少年女孩的縱向研究。

雖然這項研究的結(jié)果很多年都不為人所知，但她的腦干研究已經(jīng)開始進(jìn)入臨床應(yīng)用。幾年前，Tracey博士與風(fēng)濕病學(xué)家Anushka Soni博士合作，開始在膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)前后對骨關(guān)節(jié)炎患者的大腦進(jìn)行成像。大約五分之一的膝關(guān)節(jié)置換患者發(fā)現(xiàn)這種手術(shù)并不能有效減輕他們的疼痛，而且，沒有人知道為什么。但是，當(dāng)Tracey博士分析掃描結(jié)果時，她發(fā)現(xiàn)這些不幸的患者的腦干機(jī)制活動增強(qiáng)了，這種機(jī)制被認(rèn)為可以放大疼痛信號。他們的大腦顯示他們已經(jīng)“慢性”了，他們不只是膝蓋受傷的普通患者。

我們不可能給每個潛在的患者做腦部掃描，但fMRI實驗的結(jié)果與一份叫做paindetect的疼痛檢測問卷的反應(yīng)密切相關(guān)，這種調(diào)查問卷被用來診斷神經(jīng)功能障礙。這樣的問卷可以預(yù)測手術(shù)的可能結(jié)果，以便患者可以對手術(shù)是否值得做出明智決定。Tracey博士在24名志愿者身上測試了一種化合物，她希望這種化合物可以抑制有問題的腦干區(qū)域的活動。以后，那些手術(shù)結(jié)果似乎不會成功的患者更有可能通過藥物調(diào)整他們的腦干生物化學(xué)特征獲得緩解。

藥物開發(fā)可能是Tracey博士的研究最有影響力的結(jié)果。她告訴我，止痛藥已成為藥理學(xué)的墓地。在患者報告無改善后，它們的研發(fā)經(jīng)常被放棄。“但他們的痛苦指數(shù)可能仍然會因為所有其他原因而上升——他們很焦慮，很沮喪，他們期待著痛苦，” Tracey博士說：“我們拋棄了可能具有高療效的藥物，因為我們采取了錯誤的措施——依賴于主觀評價。”她認(rèn)為，一旦藥效能夠與客觀的指標(biāo)進(jìn)行比較，藥物測試將變得更加可靠。她同時擔(dān)任一個學(xué)術(shù)聯(lián)盟的成員，該聯(lián)盟獲得了歐洲創(chuàng)新藥物計劃的大筆資助，幫助建立一套可衡量的生物指標(biāo)，用以確定新藥是否有效消除已知的疼痛機(jī)制，無論患者是否自述獲得緩解。最終，她希望能夠提供各種組合療法，個體化地治療疼痛患者，安撫每個人特定的神經(jīng)系統(tǒng)。

痛并快樂著

Tracey博士一直在尋找快樂，只要她一直在研究疼痛。“它們是同一枚硬幣的兩面，”她告訴我。她在工作中發(fā)現(xiàn)許多這兩者相互關(guān)聯(lián)的跡象。慢性疼痛患者通常也會感到快感缺乏——無法體驗快感——研究表明，他們的大腦獎勵機(jī)制與常人不同。疼痛當(dāng)然是一個更緊迫的研究重點，因為我們大多數(shù)人都覺得它無法忍受，但是充分理解它需要更好地理解它的對立面。

Tracey博士說：“我喜歡Jeremy Bentham的名言，'大自然已經(jīng)把人類置于兩個主宰者的統(tǒng)治之下，痛苦和快樂。' 我們在這兩種力量的驅(qū)使下，作為動物，活在世上。”

參考資料：

[1] The Neuroscience of Pain

[2] fMRI reveals neural activity overlap between adult and infant pain

[3] DeepFaceLIFT: Interpretable Personalized Models for Automatic Estimation of Self-Reported Pain

[4] Pain vulnerability: a neurobiological perspective

[5] the cerebral signature of pain