題記

胃癌，是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率均較為靠前；由于其早診率低，大多數(shù)患者早期缺乏明顯的臨床癥狀，診斷時(shí)往往已處于疾病中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)；化療雖可在一定程度上延長(zhǎng)其生存期，但大多數(shù)化療療效局限且維持時(shí)間短，中位生存期與2年生存率都很讓人無(wú)奈，故胃癌相關(guān)治療藥物的開(kāi)發(fā)，迫在眉睫。

1國(guó)家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)（2018）

2018年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)源于2017年全國(guó)腫瘤登記中心收集匯總的全國(guó)31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料。數(shù)據(jù)顯示，胃癌在中國(guó)男性和女性的惡性腫瘤發(fā)病構(gòu)成比中分別居第2位和第4位，死亡構(gòu)成比中居第3位和第2位；我國(guó)胃癌發(fā)病率、死亡率由高到低依次為中、東、西部地區(qū)；不良飲食結(jié)構(gòu)、不健康的生活飲食習(xí)慣、慢性幽門(mén)螺旋杄菌感染可能是胃癌高發(fā)的危險(xiǎn)因素；我國(guó)遼東半島、山東半島、長(zhǎng)江三角洲、太行山脈和甘肅等地是胃癌高發(fā)區(qū)巧；中部地區(qū)胃癌發(fā)病、死亡率較高，這與胃癌高發(fā)區(qū)的分布有一定關(guān)系。

圖 1 全國(guó)發(fā)病率前5為癌癥

2胃癌治療指南

對(duì)于《胃癌治療指南》，日本做的不錯(cuò)，目前已更新至第5版。第5版指南由三部分構(gòu)成：第一部分為指南的構(gòu)成和制定的基本方針以及使用方法；第二部分為治療方法及其適應(yīng)證，如手術(shù)、內(nèi)鏡切除、化學(xué)治療、術(shù)后輔助化療、緩和護(hù)理、術(shù)后路徑化管理、隨診；第三部分為臨床問(wèn)題和解說(shuō)以及日本胃癌學(xué)會(huì)全國(guó)登記資料。這里摘取部分重要內(nèi)容，如圖2。

圖 2 日常診療推薦的治療方針選擇流程圖

☆不可切除進(jìn)展期胃癌、復(fù)發(fā)癌的化學(xué)治療

目前，對(duì)于不可切除的進(jìn)展期胃癌、復(fù)發(fā)癌，臨床能夠?qū)崿F(xiàn)高的腫瘤縮小率，但通過(guò)化學(xué)治療仍很難完全治愈。據(jù)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)報(bào)道，患者的中位生存時(shí)間為6～14個(gè)月。改善臨床癥狀、延遲復(fù)發(fā)時(shí)間及延長(zhǎng)生存時(shí)間是應(yīng)直接面對(duì)的治療目標(biāo)。

主要用于化療的藥物是氟尿嘧啶(5-FU)、左旋亞葉酸鈣、替吉奧(S-1)、卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、納武單抗；以上為臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的藥物。

不可切除胃癌、復(fù)發(fā)癌的一次化療，聯(lián)合曲妥珠單抗的化學(xué)治療已被作為 HER-2 陽(yáng)性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，所以強(qiáng)烈推薦在一次治療前進(jìn)行HER-2 檢測(cè)。HER-2檢測(cè)的方法包括免疫組織化學(xué)檢測(cè)、原位雜交等方法。

圖3 具有附加條件的推薦的化療方案

3疾病相關(guān)靶點(diǎn)

☆~HER-2

人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白質(zhì)，包括HER-1(EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多種細(xì)胞表面，其過(guò)表達(dá)常見(jiàn)于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后不良有明顯的相關(guān)性，研究顯示胃癌HER-2陽(yáng)性率約為15%～45%。

HER-2有多種配體，包括表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子，細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(β-TGF)，雙向調(diào)節(jié)因子(Amphiregulin)等。HER-2單體無(wú)活性，必須形成二聚體才能產(chǎn)生活化信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞用EGF處理后，HER-2和EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)在功能上相關(guān)，起反式激活作用。EGF與EGFR/HER-2異源二聚體結(jié)合較與EGFR同源二聚體結(jié)合具有更高的親和力，且異源二聚體較同源二聚體對(duì)正常和腫瘤細(xì)胞都有更大的刺激生長(zhǎng)活性。HER單體與相應(yīng)配體結(jié)合后，導(dǎo)致各家族成員間通過(guò)磷酸化作用形成具有活性的同源二聚體或異源二聚體，隨后級(jí)聯(lián)激活HER-2基因的信號(hào)傳導(dǎo)，包括ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK 3、src和磷脂酶C-r等多種途徑,從而對(duì)細(xì)胞骨架的重建、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞間黏附、蛋白酶表達(dá)與激活產(chǎn)生多效性影響。

圖 4 HER-2靶點(diǎn)通路

☆~PD-1

程序性死亡分子-1(PD-1)，為T(mén)細(xì)胞表面的主要抑制性分子；其配體包括PD-L1和PD-L2，PD-L1與其T細(xì)胞上的受體PD-1相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，干擾素γ可以上調(diào)其表達(dá)，在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)PD-L1的表達(dá)有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的凋亡。PD-L1 在廣泛的癌細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，抗原提呈細(xì)胞(APCs)及腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1均可經(jīng)PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的活化，下調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答。

圖 5 免疫檢查點(diǎn)及抑制劑作用示意圖

4請(qǐng)胃癌~上市藥物（1995~至今）

從經(jīng)典的多西他賽、卡培他濱，到HER-2代表性藥物曲妥珠單抗，再到近些年火熱的PD-1納武單抗，再再到我國(guó)國(guó)內(nèi)上市的阿帕替尼，胃癌相關(guān)治療藥物在不斷的更新當(dāng)中，其上市藥物詳情，見(jiàn)表1。

5代表藥物介紹

☆~阿帕替尼

簡(jiǎn)介：甲磺酸阿帕替尼，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2），阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成；最初由美國(guó)Advenchen Laboratories首次合成，之后由江蘇恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，研發(fā)代碼YN-968D1，2014年10月17日獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為艾坦®，適用于轉(zhuǎn)移性胃癌的治療；艾坦®為口服片劑，含250 mg、375 mg或425 mg阿帕替尼；推薦劑量為每次850 mg，每日1次。

☆☆~合成路線如下：

☆☆~重要注冊(cè)時(shí)間點(diǎn)：

☆☆~上市后續(xù)胃癌相關(guān)臨床進(jìn)展

6胃癌相關(guān)~NDA&BLA的品種

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)，當(dāng)前處于NDA狀態(tài)的用于胃癌治療的藥物為大冢制藥的Emitefur,以及國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)和記黃埔的呋喹替尼；處于BLA狀態(tài)的藥物為沈陽(yáng)三生的品種“302”、以及江蘇恒瑞的PD-1相關(guān)品種Camrelizumab，詳情見(jiàn)表4。

☆~兩個(gè)處于NDA狀態(tài)的化藥結(jié)構(gòu)

7胃癌相關(guān)~3期臨床藥物

當(dāng)前，處于3期臨床狀態(tài)、用于胃癌治療的相關(guān)藥物情況，詳情見(jiàn)表5，總的來(lái)說(shuō)，靶點(diǎn)的分布、研發(fā)公司的分布，還是比較分散的，并未出現(xiàn)一家獨(dú)大的現(xiàn)象。

參考：

1. 藥渡數(shù)據(jù)

2. CNKI數(shù)據(jù)

3. 國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)

4. 日本《胃癌治療指南》（第5版）