在科研的道路上，隨時(shí)都可能遇見驚喜。本周，來自英國、瑞士、以及意大利的一支跨國科研團(tuán)隊(duì)就有了意外的收獲。他們發(fā)現(xiàn)，一類治療常見皮膚病的藥物，竟有治療晚期前列腺癌的潛力！這個(gè)發(fā)現(xiàn)刊登在了最新一期的《自然》雜志上。

我們知道，前列腺癌是男性常見的癌癥。事實(shí)上，在全世界范圍內(nèi)，它是男性最常被診斷出的癌癥之一，也是癌癥致死的主要原因。這種癌癥和雄激素信號(hào)通路有關(guān)，因此雄激素剝奪療法（ADT）是常見的治療方案。但不少患者在接受治療后，卻會(huì)出現(xiàn)耐藥，讓原本有效的療法失去作用。這會(huì)導(dǎo)致癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。而當(dāng)病情發(fā)展到了這一地步，患者們能使用的治療方法就非常少了。

前列腺癌為什么會(huì)產(chǎn)生耐藥？科學(xué)家們對(duì)背后的機(jī)制還不是非常了解。我們只知道，這和腫瘤微環(huán)境有關(guān)——在腫瘤生長的環(huán)境中，癌細(xì)胞之外的一些因素，影響了腫瘤的方方面面。它們會(huì)讓腫瘤療法失效，讓癌細(xì)胞瘋狂增殖。

先前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一類叫做“骨髓來源的抑制性細(xì)胞”（MDSC）可能導(dǎo)致了前列腺癌的耐藥。“在對(duì)ADT治療沒有反應(yīng)的患者里，MDSC細(xì)胞的水平有所增加”，研究人員們?cè)谡撐睦飳懙馈＿@些細(xì)胞會(huì)是前列腺癌耐藥的原因之一嗎？如果是，背后的機(jī)理又是怎樣的呢？

▲在ADT療法失效的腫瘤（藍(lán)色）中，MDSC細(xì)胞數(shù)量明顯更多（圖片來源：《自然》）

為了回答這些問題，研究人員們首先在罹患晚期前列腺癌的患者腫瘤樣本中，做了進(jìn)一步的分析。他們發(fā)現(xiàn)，依照能否從ADT療法中受益，患者可以被分為兩組：ADT療法不管用的患者，其MDSC細(xì)胞果然要更多。同樣，在多個(gè)小鼠模型中，隨著腫瘤耐藥性的增加，這些細(xì)胞的數(shù)目也會(huì)增加。這些結(jié)果雖然不能證實(shí)就是這些細(xì)胞導(dǎo)致了前列腺癌的耐藥性，但至少給了研究人員們繼續(xù)調(diào)查的信心。

后續(xù)的研究則逐漸揭示了背后的原因——通常的ADT療法是為了關(guān)閉雄激素信號(hào)通路，而MDSC細(xì)胞，則能在下游重新開啟這個(gè)通路，讓常規(guī)的療法失效。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也表明，這些細(xì)胞的確在前列腺癌的耐藥中起到了重要作用。

那么，這些細(xì)胞究竟做了什么壞事，才讓腫瘤發(fā)生耐藥的呢？通過基因分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)，編碼IL-23的基因活性有明顯提高，而MDSC細(xì)胞就是幕后的黑手。我們知道，IL-23在免疫系統(tǒng)中是一個(gè)重要的信號(hào)分子。或許正是由于腫瘤微環(huán)境內(nèi)的IL-23水平上升，才讓雄激素通路重新活躍，讓療法失效。

有趣的是，IL-23是一個(gè)治療自身免疫性皮膚病（如銀屑?。┑陌悬c(diǎn)，目前已經(jīng)有多款在研新藥進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。如果能利用這些新藥去抑制IL-23，是否就能束縛住MDSC細(xì)胞的黑手，重新讓ADT療法生效呢？

▲聯(lián)合療法在小鼠模型中對(duì)前列腺癌有明顯治療效果（圖片來源：《自然》）

果不其然，研究人員們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ADT療法與抑制IL-23的抗體聯(lián)手之后，小鼠的前列腺腫瘤體積顯著縮小，癌細(xì)胞的增殖也得到了控制。這些結(jié)果表明原本被用來治療皮膚病的新藥，還有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，協(xié)助治療前列腺癌的潛力。

“我們的發(fā)現(xiàn)找到了激素信號(hào)和免疫系統(tǒng)之間的一個(gè)重要互動(dòng)，”該研究的作者之一Johann de Bono教授說道：“我們相信能利用這個(gè)發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)前列腺癌對(duì)激素療法的抵抗，增強(qiáng)常用前列腺癌療法的效果。”

▲本研究的示意圖（圖片來源：《自然》）

接下來，研究人員們期待能開展臨床試驗(yàn)，嘗試這種療法在人體中的效果。我們期待這項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)，能給諸多前列腺癌患者帶來良好的治療效果。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的意義，也正在于此。

參考資料：

[1] IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer

[2] Prostate Cancer Treatment Response Activated by Skin Disease Immunotherapy