Reata Pharma是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于通過(guò)涉及細(xì)胞代謝和炎癥調(diào)節(jié)的分子途徑開發(fā)創(chuàng)新療法，用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病。近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性藥物bardoxolone治療慢性腎臟?。–KD）的2個(gè)II期臨床研究的數(shù)據(jù)，包括在Alport綜合癥所致CKD患者中開展的CARDINAL項(xiàng)目II期研究部分的一年期數(shù)據(jù)，以及II期臨床研究PHOENIX常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）隊(duì)列的最終數(shù)據(jù)。

——來(lái)自CARDINAL項(xiàng)目II期研究1年期數(shù)據(jù)顯示，在第48周，bardoxolone治療的患者（n=22）估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）相對(duì)基線（n=25）實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加（增加幅度：10.4mL/分鐘/1.73平米，p＜0.0001）。公司收集的該項(xiàng)研究25例患者中的22例歷史eGFR數(shù)據(jù)顯示，在進(jìn)入研究前，這些患者的腎功能以每年4.2mL/分鐘/1.73平米的速率下降。接受bardoxolone治療一年后，觀察到的eGFR 10.4mL/分鐘/1.73平米的改善代表了大約2年的平均eGFR損失的恢復(fù)。

停藥4周后，在第52周，患者eGFR相對(duì)基線仍實(shí)現(xiàn)顯著增加（增加幅度：4.1mL/分鐘/1.73平米，p＜0.05）。這些結(jié)果提供的證據(jù)表明，bardoxolone可延緩或預(yù)防腎功能衰竭。FDA已為Reata公司提供了指導(dǎo)意見，在Alport綜合征患者中，若bardoxolone治療一年后經(jīng)安慰劑校正的eGFR實(shí)現(xiàn)顯著改善，可支持bardoxolone的加速批準(zhǔn)；若bardoxolone治療2年后經(jīng)安慰劑校正的eGFR也實(shí)現(xiàn)顯著改善，則可支持完全批準(zhǔn)。

該研究中，治療未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，所有不良事件均為輕度至中度。25例患者可進(jìn)行安全分析，沒(méi)有一例發(fā)生治療中斷。

——來(lái)自PHOENIX研究ADPKD隊(duì)列最終數(shù)據(jù)顯示，在第12周，bardoxolone治療的患者eGFR相對(duì)基線實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加（增加幅度：9.3mL/分鐘/1.73平米，p＜0.0001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。公司收集的該項(xiàng)研究中31例患者中的29例歷史eGFR數(shù)據(jù)顯示，在進(jìn)入研究前，這些患者的腎功能以每年4.8mL/分鐘/1.73平米的速率下降。接受bardoxolone治療12周后，觀察到的9.3mL/分鐘/1.73平米的改善代表了大約2年的平均eGFR損失的恢復(fù)。

該研究中，ADPKD隊(duì)列的安全性數(shù)據(jù)顯示，未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，所有不良事件均為輕度至中度。28例患者可進(jìn)行安全分析，只有1例患者（占比3%）因治療相關(guān)的疲勞不良事件停止治療。

Reata公司總裁兼首席執(zhí)行官Warren Huff表示，目前公布的結(jié)果進(jìn)一步增強(qiáng)了臨床證據(jù)，表明bardoxolone在罕見類型的CKD中具有預(yù)防或延緩腎功能衰竭的潛力。重要的是，來(lái)自CARDINAL的數(shù)據(jù)表明，在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理但腎功能仍逐漸下降的Alport綜合征患者中，該藥物治療一年能顯著改善腎功能。此外，bardoxolone停藥4周后所觀察到的eGFR相對(duì)歷史eGFR的受益幅度表明，CARDINAL的III期研究中將保留的eGFR受益作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)有點(diǎn)過(guò)于保守了。此外，ADPKD患者中的12周治療數(shù)據(jù)顯示，該藥治療其他類型CKD的長(zhǎng)期改善數(shù)據(jù)有望轉(zhuǎn)化為ADPKD患者的治療受益。

bardoxolone是一種實(shí)驗(yàn)性、口服、每日一次的Nrf2激活劑，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號(hào)的分子通路來(lái)促進(jìn)炎癥的消退。在美國(guó)和歐盟，F(xiàn)DA和EMA已授予bardoxolone治療Alport綜合征的孤兒藥資格；此外，F(xiàn)DA還授予了bardoxolone治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的孤兒藥資格。

Nrf2激活劑作用機(jī)制（來(lái)自Reata公司官網(wǎng)）

除了CARDINAL和PHOENIX研究之外，Reata公司也正在開展另外2個(gè)III期研究CATALYST和AYAME，分別評(píng)估bardoxolone治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓和糖尿病腎病的療效和安全性。