藥物與機(jī)體生物大分子結(jié)合的部位即藥物靶點(diǎn)。當(dāng)前國(guó)際上藥物研發(fā)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)之一就是藥物靶點(diǎn)的研究和發(fā)現(xiàn)。新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)往往會(huì)成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，靶點(diǎn)研究對(duì)藥物研發(fā)企業(yè)的意義不言而喻。本文對(duì)單抗領(lǐng)域TOP10的熱門靶點(diǎn)及代表性藥品進(jìn)行盤點(diǎn)與簡(jiǎn)要分析。

藥物靶點(diǎn)定義：協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物篩選中心主任杜冠華對(duì)藥物靶點(diǎn)這樣定義：藥物靶點(diǎn)是能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)；對(duì)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應(yīng)，在復(fù)雜調(diào)節(jié)過(guò)程或作為通路中具有主導(dǎo)作用；病理?xiàng)l件下對(duì)物質(zhì)的表達(dá)、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以發(fā)生改變。

單抗熱門靶點(diǎn)TOP10

我們從國(guó)內(nèi)外上市及國(guó)內(nèi)臨床三個(gè)維度統(tǒng)計(jì)了近7年與靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)的藥物數(shù)/臨床試驗(yàn)數(shù)總和，得出了關(guān)聯(lián)總數(shù)前10的靶點(diǎn)。

圖：關(guān)聯(lián)國(guó)內(nèi)上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點(diǎn)

圖：關(guān)聯(lián)國(guó)外上市單抗藥物數(shù)TOP10靶點(diǎn)

圖：關(guān)聯(lián)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)TOP10靶點(diǎn)

國(guó)內(nèi)上市單抗藥品作用靶點(diǎn)榜首：VEGF/VEGFR

國(guó)內(nèi)上市單抗藥品作用的靶點(diǎn)，排名第一的是VEGF/VEGFR，對(duì)應(yīng)上市藥品數(shù)量達(dá)到8個(gè)，其中國(guó)產(chǎn)藥品1個(gè)，進(jìn)口藥品7個(gè)。

（一）VEGF/VEGFR靶點(diǎn)主要作用機(jī)制：血管生成信號(hào)通路

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF），是細(xì)胞內(nèi)刺激血管生成的信號(hào)蛋白，具備促進(jìn)血管新生和再生的功能。VEGF通過(guò)與細(xì)胞膜表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR，又稱酪氨酸激酶受體）結(jié)合，通過(guò)一系列信號(hào)通路傳導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)最終導(dǎo)致血管生成。VEGF家族主要包括5種：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。

1971年Folkman首次提出了腫瘤性血管生成理論，腫瘤的生長(zhǎng)依賴于腫瘤的血管生成。VEGF（VEGFR）靶點(diǎn)抗體通過(guò)特異性結(jié)合VEGF（VEGFR），從而抑制下游信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抑制血管生成的目的。

（二）VEGF/VEGFR靶點(diǎn)代表藥品

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是第一個(gè)針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的人源化的單克隆抗體，具備高親和力且特異性地結(jié)合 VEGF，達(dá)到抑制腫瘤血管增生的作用。2004年基因泰克公司的貝伐珠單抗（商品名安維汀Avastin）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療。

除了實(shí)體瘤、濕性黃斑變性（AMD）發(fā)病機(jī)制中有異常血管生成，針對(duì)VEGF血管生成信號(hào)通路的靶向藥物對(duì)該病有明確的治療效果。上市公司康弘藥業(yè)（002773.sz）當(dāng)家品種，康柏西普（商品名朗沐）是我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名的生物1類新藥。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的針對(duì)VEGF/VEGFR單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗、雷珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。雷珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體片段，是由基因泰克公司開(kāi)發(fā)于2006年首次通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，商品名諾適得（Lucentis），用于是視網(wǎng)膜黃斑變性治療。諾適得是基因泰克旗下首個(gè)VEGF單抗安維汀的Fab片段，與安維汀的作用機(jī)理一致。

除了單抗藥物，作用于VEGFR的小分子藥物對(duì)其他酪氨酸激酶也有抑制作用，已經(jīng)上市的有索拉非尼，舒尼替尼等多個(gè)品種。上市公司恒瑞醫(yī)藥（600276.sh）明星產(chǎn)品阿帕替尼，作為民族制藥企業(yè)自主研發(fā)的第一個(gè)國(guó)家1.1類抗癌新藥，也是恒瑞第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥物，其作用的靶點(diǎn)就是VEGFR。阿帕替尼也是全球第一個(gè)治療胃癌的小分子靶向藥物。阿帕替尼能夠高度選擇性的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，強(qiáng)效抗腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和散播。

國(guó)產(chǎn)單抗藥品作用靶點(diǎn)榜首：TNF-α

TNF-α是國(guó)產(chǎn)單抗藥物最成熟的靶點(diǎn)，在已上市的10個(gè)國(guó)產(chǎn)單抗藥物中，有3個(gè)單抗藥靶點(diǎn)是TNF-α。 同時(shí)，TNF-α也是全球目前銷售額排行首位的藥品阿達(dá)木單抗作用的靶點(diǎn)。在2017年全球藥品銷售額前十榜單中，有四款藥物靶點(diǎn)是TNF-α，其中三款是單抗藥物。

(一) TNF-α靶點(diǎn)主要作用機(jī)制：免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)

腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）是一種主要由單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（細(xì)胞信號(hào)蛋白），在系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

TNF有兩種類型—TNF-α和TNF-fl，兩者有相似的生物學(xué)特性，其中TNF-fl主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，目前對(duì)其功能研究不多。 TNF-α由157個(gè)氨基酸殘基組成，其許多生物學(xué)活性都是通過(guò)細(xì)胞膜上受體介導(dǎo)的。

TNF-α主要功能是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，作為一種內(nèi)源性致熱源，可以導(dǎo)致發(fā)熱、引起細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤發(fā)生和抑制病毒復(fù)制等。TNF-α功能失調(diào)與多種疾病相關(guān)聯(lián)：比如阿爾茨海默癥、銀屑病、癌癥、重度抑郁、腸炎等。

(二) TNF-α靶點(diǎn)代表藥品

以TNF-α為靶點(diǎn)的3個(gè)國(guó)產(chǎn)單抗藥物中，最早上市的是中信國(guó)?。ìF(xiàn)改名三生國(guó)健）的益賽普，獲批時(shí)間是2005年，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。最近獲批的以TNF-α為靶點(diǎn)國(guó)產(chǎn)藥物是上市公司海正藥業(yè)的安佰諾，是一種TNF-融合蛋白單抗產(chǎn)品，同樣用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。

表：以TNF-α為靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)單抗藥物

在TNF-α靶點(diǎn)藥物中就有連續(xù)6年霸占全球藥品銷售額排行榜榜首的阿達(dá)木單抗（商品名修美樂(lè)Humira）。修美樂(lè)是由總部位于美國(guó)芝加哥的艾伯維公司（AbbVie）于2002年獲得FDA的批準(zhǔn)上市。生產(chǎn)廠商艾伯維公司財(cái)報(bào)顯示修美樂(lè) 2017年全球銷售額達(dá)到驚人的184億美元，較上年增長(zhǎng)26.9億美元，增速仍高達(dá)17%。修美樂(lè)是全人源化單抗藥品，也是全球第一個(gè)上市的全人源化單抗藥物。

2017年全球藥品銷售額前十榜單中，除了排名首位的阿達(dá)木單抗靶點(diǎn)是TNF-α，排名第二的來(lái)那度胺、排名第四的依那西普單抗以及排名第五的英夫利昔單抗的靶點(diǎn)也是TNF-α。其中來(lái)那度胺是小分子靶向藥。

英夫利昔單抗（商品名類克）是由強(qiáng)生、默克和三菱田邊公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全球第一個(gè)TNF-α抑制劑，1998年獲批FDA批準(zhǔn)上市。類克是一種人鼠嵌合單抗，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、銀屑病等自身免疫性疾病的治療。2017年類克全球銷售額達(dá)到77.6億美元。依那西普是輝瑞和安進(jìn)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，適應(yīng)癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎，2017年全球銷售額78.9億美元。