文丨張紅利

某些藥物中因含有從未經(jīng)過美國 FDA 藥品批準(zhǔn)或銷售的活性成分，可以是單一成分，也可以作為組合產(chǎn)品的一部分，被稱為新分子實體（New Molecular Entity，NME）。有些藥物出于行政目的，也被稱為新分子實體，如依據(jù)美國公共衛(wèi)生服務(wù)法的351(a)節(jié)遞交的生物制品。

2017 年 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）批準(zhǔn)了 46 個新分子實體，創(chuàng)下了新高。2018年已經(jīng)過去近7個月，據(jù)查詢，截止7月25日，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了24個新分子實體。這24個新分子實體藥物，涉及治療領(lǐng)域非常廣泛，具體詳見下表：

表1 2018年1-7月FDA批準(zhǔn)的NME藥物

01、Orilissa

Elagolix sodium

Orilissa是一種口服給藥的非肽小分子促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，通過與腦垂體中的GnRH受體競爭性結(jié)合來抑制內(nèi)源性GnRH信號傳導(dǎo)。給藥會對黃體生成素和卵泡刺激素產(chǎn)生劑量依賴性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黃體酮的血藥濃度。該藥由艾伯維和Neurocrine Biosciences共同研制。

對于每日一次Orilissa 150mg劑量，推薦使用時間最長為24個月；對于每日兩次Orilissa 200mg劑量，最長使用時間為6個月，因為它會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度（BMD）劑量依賴性降低。BMD損失隨著使用持續(xù)時間的增加而增加，并且在停止治療后可能無法完全逆轉(zhuǎn)。對于中度肝功能不全的女性，推薦劑量為每日一次150 mg，最長6個月。

02、Krintafel

Krintafel由GSK和非營利組織“抗瘧藥品事業(yè)會”（MMV）合作開發(fā)，值得一提的是，這是首款單劑即可預(yù)防間日瘧原蟲瘧疾的新藥。

FDA通過優(yōu)先審查程序?qū)rintafel進(jìn)行了審批，還授予了突破性藥物資格。此次批準(zhǔn)也使Krintafel成為過去60多年來治療間日瘧原蟲瘧疾的首個新藥，該藥能夠有效預(yù)防間日瘧復(fù)發(fā)，對于患有這種瘧疾的患者群體而言是一個里程碑。

在批準(zhǔn)Krintafel的同時，F(xiàn)DA還頒發(fā)給GSK一張熱帶疾病優(yōu)先審評券，以獎勵其在被忽視熱帶病藥品研發(fā)方面做出的貢獻(xiàn)。

03、Tibsovo

Ivosidenib

Tibsovo是一種異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑，通過降低癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的異常產(chǎn)生而發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致惡性細(xì)胞分化。

試驗數(shù)據(jù)表明，伴有IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者接受單藥的Tibsovo治療，耐受性及安全性良好，該藥能誘導(dǎo)持久的緩解（CR+CRh率為32.8%）和改善患者預(yù)后，幫助患者實現(xiàn)和維持對輸血不依賴的狀態(tài)。

Tibsovo的上市申請被 FDA 授予了快速審評與優(yōu)先審評資格，也獲得了孤兒藥資格。Tibsovo也是首個 IDH1 抑制劑類藥物，其獲批的同時，一款伴隨診斷試劑也一同獲批，用于檢測 AML 患者 IDH1 基因中的特定突變。

04、TPOXX

Tecovirimat

TPOXX（tecovirimat）作為一款抗病毒藥物，能有效針對天花病毒在體內(nèi)的傳播。基于它的潛力，這款新藥曾獲得了快速通道資格、優(yōu)先審評資格、以及孤兒藥資格。

TPOXX的療效與安全性在動物實驗和人體試驗中分別得到了檢驗。在動物實驗中，感染了類天花病毒后，使用TPOXX的動物比使用安慰劑的對照組動物，要活得更久。而在人體試驗中，研究人員招募了359名健康志愿者，并讓他們使用了TPOXX。研究表明最常見的副作用是頭痛、惡心、以及腹部疼痛，沒有嚴(yán)重的副作用。

05、Braftovi

Encorafenib

Braftovi (encorafenib) 與 Mektovi (binimetinib) 片劑作為一種組合方案獲批，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種檢測方法證實存在BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。需要注意的是，Braftovi不適用于野生型BRAF黑色素瘤的治療。

此次也是Braftovi+Mektovi組合方案的首個監(jiān)管批準(zhǔn)，該方案上市后，將在晚期BRAF突變黑色素瘤細(xì)分市場，主要針對諾華的Tafinlar+Mekinist方案展開競爭。

06、Mektovi

Binimetinib

Braftovi+Mektovi組合方案的獲批，是基于III期臨床研究COLUMBUS的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與羅氏的晚期黑色素瘤特效藥Zelboraf相比，Braftovi+Mektovi無進(jìn)展生存期延長了一倍。該研究中，Braftovi+Mektovi組僅有5%的患者因不良反應(yīng)停止治療，該組最常見的不良反應(yīng)為疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關(guān)節(jié)痛。

目前，Array也正在評估Braftovi+Mektovi治療其他類型癌癥的潛力，包括BRAF突變結(jié)直腸癌。

07、Zemdri

Plazomicin

Zemdri（plazomicin）是一種靜脈輸注藥物，每天給藥一次，由Achaogen公司開發(fā)。此次批準(zhǔn)使Zemdri成為治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI）的唯一一種每日一次的氨基糖苷類療法。

此次FDA的批準(zhǔn)是基于Zemdri的EPIC臨床試驗：與美羅培南相比，Zemdri成功達(dá)到非劣效性的主要療效終點(diǎn)。相比美羅培南，接受Zemdri治療的患者具有顯著的綜合治愈率（81.7% VS 70.1%）及消除感染微生物比例。此外，Zemdri顯示出了良好的耐受性和安全性。

08、Epidioloex

Cannabidiol

Epidioloex是一款口服溶液，是FDA批準(zhǔn)的首個含有從大麻中提取的純化藥物的藥物，也是FDA首次批準(zhǔn)用于治療Dravet綜合征患者的藥物，由GW RESEARCH LTD 研發(fā)。

Epidioloex獲得FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為兩歲及以上患者的兩種罕見和嚴(yán)重癲癇，Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。在三項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中研究了Epidiolex的有效性，該試驗涉及516名患有Lennox-Gastaut綜合征或Dravet綜合征的患者。與安慰劑相比，Epidiolex與其他藥物一起被證明可有效降低癲癇發(fā)作的頻率。

09、Moxidectin

Moxidectin

Moxidectin本是一種用于動物的驅(qū)蟲藥。其通過選擇性結(jié)合寄生蟲的谷氨酸門控氯離子通道殺死一些最常見的內(nèi)部和外部寄生蟲。這些通道對無脊椎動物神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的功能至關(guān)重要; 當(dāng)莫昔克丁與通道結(jié)合時，它會破壞神經(jīng)傳遞導(dǎo)致寄生蟲癱瘓和死亡。

在兩項臨床試驗的基礎(chǔ)上，Moxidectin被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上人群的盤尾絲蟲?。ê用ぐY）。預(yù)計Moxidectin是實現(xiàn)該疾病消除目標(biāo)的有用工具。許可證持有者是非營利性生物制藥公司Medicines Development for Global Health。

10、Olumiant

Baricitinib

Olumiant（baricitinib）是一款每日一次的口服JAK抑制劑，能高效抑制JAK1、JAK2、以及TYK2，由禮來與Incyte共同研制。

在一項名為RA-BEACON的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，研究人員評估了Olumiant的治療潛力。綜合考慮其療效和安全性，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2mg劑量的Olumiant，且不建議與其他JAK抑制劑或免疫抑制劑共同使用。作為批準(zhǔn)的一部分，研究人員將繼續(xù)臨床試驗，測試Olumiant的長期安全性。

11、Palynziq

Palynziq是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸解氨酶，用來替代苯丙酮尿癥（PKU）患者缺乏的苯丙氨酸羥化酶（PAH）以分解Phe。這是首個獲批能通過幫助身體分解Phe來靶向PKU潛在病因的酶替代療法，也是BioMarin公司針對PKU的第二款批準(zhǔn)療法。

Palynziq的效果在臨床試驗中得到證實。在關(guān)鍵3期研究PRISM-2中，Palynziq與安慰劑相比顯著降低了血液Phe水平（p<0.0001），抵達(dá)了血液Phe變化的主要終點(diǎn)。在PRISM-2雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)停藥期試驗中，患者以2:1的比例被隨機(jī)分配繼續(xù)接受Palynziq治療（每日20mg或每日40mg）或接受安慰劑，持續(xù)8周。結(jié)果顯示，Palynziq組患者可以維持血液Phe濃度，而安慰劑組患者的血液Phe濃度恢復(fù)到治療前基線。

12、Doptelet

Avatrombopag

Doptelet（avatrombopag）由Dova子公司AkaRx研制，此次獲批用于治療計劃接受醫(yī)療或牙科手術(shù)的慢性肝?。–LD）成人患者的低血小板計數(shù)（血小板減少癥）。

Doptelet是第二代、每日一次的口服首個血小板生成素（TPO）受體激動劑。Doptelet能模擬TPO的作用，它是正常血小板生產(chǎn)的主要調(diào)節(jié)者。該藥物曾獲得優(yōu)先審評資格，治療將接受手術(shù)的CLD成人患者的血小板減少癥。

13、Lokelma

Lokelma是一種高度選擇性的口服除鉀劑，于今年3月底在歐盟獲批上市。

此次Lokelma獲得FDA的批準(zhǔn)是基于三項雙盲、安慰劑對照試驗和兩項開放標(biāo)簽試驗數(shù)據(jù)的支持。這些研究表明，Lokelma的起效時間是服藥后1.0小時，達(dá)到正常血鉀水平的中位時間是2.2小時，92％的患者在基線后48小時內(nèi)達(dá)到正常血鉀水平。Lokelma的治療效果可維持長達(dá)12個月。

14、Aimovig

Aimovig（erenumab-aooe）由安進(jìn)公司研發(fā)，其給藥方式為每月一次的自我注射，這也是FDA批準(zhǔn)的首個預(yù)防性偏頭痛治療藥物。

Aimovig主要通過阻斷降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的活性發(fā)揮作用，此次Aimovig獲批主要基于圍繞其展開的三項臨床試驗，試驗評估了其在偏頭痛預(yù)防中的安全性和有效性。

15、Lucemyra

Lucemyra

Lucemyra（鹽酸洛西定）是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療阿片類戒斷癥狀的非阿片類治療藥物。Lucemyra雖然不能完全阻止戒斷癥狀，但可以減輕戒斷癥狀的嚴(yán)重程度。目前，只被批準(zhǔn)為時14天治療使用。Lucemyra雖不是一種治療阿片類藥物使用障礙（OUD）的治療方法，但可作為治療OUD長期治療計劃的一部分。

Lucemyra是一種口服的，選擇性的α 2-腎上腺素受體激動劑，它能減少去甲腎上腺素的釋放。在自主神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素的作用被認(rèn)為在阿片類戒斷癥狀的許多癥狀中起著重要作用。Lucemyra的安全性和有效性得到了兩項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的支持，866名符合阿片類藥物依賴的診斷和統(tǒng)計手冊IV標(biāo)準(zhǔn)的成年人參與了這些臨床試驗，這些人均對阿片類藥物參數(shù)依賴作用，并接受突然的阿片類藥物停用。

16、Akynzeo

此次FDA批準(zhǔn)的Akynzeo新劑型注射劑，由促性腺激素與帕洛諾司瓊兩個有效成分組成，用于緩解惡性腫瘤患者化療引起的惡心和嘔吐癥狀。該藥物最早于2014獲批，是一種由兩款藥物（帕洛諾司瓊和奈妥吡坦）組成的固定劑量膠囊復(fù)方藥物。

Akynzeo可幫助緩解患者可能經(jīng)歷的作為一種癌癥化療副作用的惡心及嘔吐，其有效性基于兩項由 1720 名接受癌癥化療受試者參與的臨床試驗。Akynzeo常見副作用有頭痛、虛弱 (無力)、疲勞、消化不良（食滯）和便秘。

17、Crysvita

Crysvita（burosumab）是首個獲批治療1歲及以上兒童和成年人的X連鎖低磷血癥（XLH）的藥物，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定以及孤兒藥資格。

Crysvita是阻斷成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）的一種抗體，F(xiàn)GF23是一種可導(dǎo)致磷酸鹽隨尿液排出并抑制腎臟活性維生素D產(chǎn)生的激素。Crysvita旨在結(jié)合XLH患者過量的FGF23，使其磷水平正常化，從而改善骨礦化，以及兒童的軟骨病和成人的骨折。

使用Crysvita的成人最常見的不良反應(yīng)是背痛、頭痛、不寧腿綜合征、維生素D減少、頭暈和便秘。兒童最常見的不良反應(yīng)是頭痛、注射部位反應(yīng)、嘔吐、維生素D減少和發(fā)熱。

18、Tavalisse

Fostamatinib

Tavalisse是一種口服脾臟酪氨酸激酶(SYK)抑制劑，通過阻止血小板的破壞來應(yīng)對疾病的潛在自身免疫原因。

Tavalisse的批準(zhǔn)依賴于FIT臨床研究項目的數(shù)據(jù)，F(xiàn)IT包含兩項隨機(jī)安慰劑對照的臨床3期研究047和048、一項開標(biāo)擴(kuò)展試驗049以及最初的概念驗證試驗。新藥上市申請包括了163例ITP患者的數(shù)據(jù)，并得到了一項安全數(shù)據(jù)集的支持，該數(shù)據(jù)集包含4600多名涉及其它適應(yīng)癥的已接受TAVALISSE評估的受試者。

19、Ilumya

Ilumya由Sun Pharma出品，是靶向 IL-23p19亞基的單克隆抗體，通過特異性抑制 IL-23，從而抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，改善銀屑病病癥。

據(jù)3期臨床試驗（reSURFACE）數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，使用ILUMYA 100mg能取得顯著的臨床改善。研究通過兩次用藥后第12周至少75%的皮膚清除率（銀屑病面積敏感指數(shù)或PASI 75），以及醫(yī)師全面評估評分“清除”或“最小”進(jìn)行測量。其中，該研究有74%（229人）的患者在三次用藥后第28周達(dá)到75%的皮膚清除率，84%持續(xù)用藥的患者在第64周能維持PASI 75。

Ilumya的副作用主要為血管性水腫和蕁麻疹。如果發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用并立即采取適當(dāng)?shù)闹委?。此外，Ilumya還可能增加感染風(fēng)險。

20、Trogarzo

Trogarzo是一種新型的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，由中國臺灣地區(qū)的藥物公司中裕新藥股份有限公司研發(fā)。Trogarzo是HIV治療領(lǐng)域的首個獲得批準(zhǔn)上市的單克隆抗體蛋白藥物，也是首個HIV長效新藥，用于治療現(xiàn)有多種療法均無法起效的成人HIV感染者。

Trogarzo是靜脈滴注的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，作為一種“病毒侵入抑制劑”，與CD4+ T細(xì)胞受體的第二個胞外區(qū)域結(jié)合，阻止HIV病毒入侵這些細(xì)。Trogarzo是首例在中國生產(chǎn)、并得到美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國臨床試驗的無菌生物制劑，也是10多年來首款具有全新作用機(jī)制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。該藥曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評資格、快速通道資格以及孤兒藥資格。

21、Erleada

Apalutamide

Erleada獲得過FDA的優(yōu)先審評資格，是FDA批準(zhǔn)的首個治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的藥物，也是首個憑借無轉(zhuǎn)移生存期的臨床終點(diǎn)獲批上市的腫瘤新藥。

Erleada屬于第二代高選擇性雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代AR拮抗劑的5倍以上。強(qiáng)生在2013年8月以10億美元（6.5億美元首付款+3.5億美元里程金）收購Argon公司將ARN-509（JNJ-56021927， apalutamide）收入囊中，作為對自己前列腺癌產(chǎn)品線的補(bǔ)充。

Apalutamide的安全性及療效在涉及1207例非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的隨機(jī)研究中得到證實。患者隨機(jī)給予apalutamide或安慰劑，并接受內(nèi)分泌治療，包括接受促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，或者手術(shù)去勢（切除雙側(cè)睪丸）以降低體內(nèi)雄激素水平。結(jié)果顯示，apalutamide治療組無轉(zhuǎn)移生存期相比安慰劑組顯著延長（40.5 vs 16.2個月）。

22、Symdeko

Symdeko是tezacaftor（新藥）和ivacaftor的組合藥物，同時也是Vertex公司獲得FDA批準(zhǔn)的第3種針對囊性纖維化（CF）根本病因的治療藥物，

Symdeko針對的是12歲及以上的CF患者，這些患者的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因攜帶兩個F508del突變拷貝或者至少攜帶一個對tezacaftor/ivacaftor藥物有反應(yīng)的突變。Tezacaftor和ivacaftor可以通過靶向F508del CFTR蛋白的加工和運(yùn)輸缺陷，來增加細(xì)胞表面成熟蛋白質(zhì)的量。

據(jù)悉，歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)確認(rèn)了tezacaftor/ivacaftor組合藥物的營銷授權(quán)申請。公司預(yù)計在2018年下半年獲得歐盟批準(zhǔn)。

23、Biktarvy

Bictegravir

Biktarvy由bictegravir（50mg）、emtricitabine（200mg）、tenofovir alafenamide（25mg）三種成分組成。與吉利德的另一款抗HIV藥物Descovy（FTC/TAF）相比，多了bictegravir。這是一款全新的無助推整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。

這款新藥的療效與安全性在4項3期臨床試驗中得到了驗證。試驗1489和試驗1490 招募的是初治的HIV-1感染成人患者，而試驗1844與1878則招募了病毒感染在病毒學(xué)意義上得到了抑制的成人患者。這幾項研究一同招募了2415名志愿者，涵蓋了不同的年齡與種族。綜合這4項研究來看，Biktarvy并不比市面上現(xiàn)有的藥物療效要差。

24、Lutathera

LutetiumLu 177 dotatate

Lutathera由諾華子公司法國Advanced Accelerator Applications 公司研發(fā)，在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒藥地位。歐盟已于2017年10月批準(zhǔn)該藥用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的生長抑素受體陽性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成人患者。這也是放射性藥物首次被FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

Lutathera是一種Lu-177標(biāo)記的生長抑素類似物，屬于新興的肽受體放射性核素療法，通過與一種被稱為生長激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結(jié)合后，藥物進(jìn)入細(xì)胞，釋放輻射來損傷腫瘤細(xì)胞。

Lutathera常見副作用包括低水平的白細(xì)胞（淋巴細(xì)胞減少癥），某些器官中高水平的酶（增加的GGT，AST和/或ALT）、嘔吐、惡心、高水平的血糖（高血糖癥）和血液中低水平的鉀（低鉀血癥）。