細(xì)胞免疫療法目前在慢性粒細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中取得顯著療效。首個(gè)CAR-T治療藥物（Kymriah™）已于2017年8月31日獲得FDA批準(zhǔn)上市用于治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的25歲以下二次或多次復(fù)發(fā)患者，并于2018年5月獲批了第二個(gè)適應(yīng)癥——復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

吉利德（Kite）的Yescarta（KTE-C19）則于2017年10月18日成為FDA批準(zhǔn)的第二款CAR-T療法，用于治療罹患特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，兩款產(chǎn)品成為了細(xì)胞免疫治療史上重要的里程碑。

據(jù)諾華和吉利德2018年第一季度財(cái)報(bào)顯示，Kymriah和Yescarta分別實(shí)現(xiàn)銷售額1,200萬美元和4,000萬美元，根據(jù)售價(jià)折算后的治療病例近30和130例。

但是在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，目前CAR-T療法的效果尚不理想，雖然各大機(jī)構(gòu)都在力求攻克難關(guān)，但療效始終差強(qiáng)人意，其主要面臨困難的是：1）目前還難以獲得實(shí)體腫瘤特異性抗原，已獲得的大多為腫瘤相關(guān)抗原（TAA），因此存在脫靶效應(yīng)（Off Target on Tumor）的風(fēng)險(xiǎn)；2）脫靶效應(yīng)的另一方面是駐留性記憶T細(xì)胞（Trm）聚集在腫瘤組織少，需要讓更多的Tcm轉(zhuǎn)化為Trm；3）CAR-T細(xì)胞需要更強(qiáng)的細(xì)胞因子和更強(qiáng)趨化能力的趨化因子。

目前國外有機(jī)構(gòu)正在探索一些解決方法，主要有：1）應(yīng)用Runx3轉(zhuǎn)錄因子、或修飾CAR（如7×19CAR-T細(xì)胞）等方法，加強(qiáng)細(xì)胞因子、趨化因子轉(zhuǎn)錄表達(dá)，或用IL7×CCL19重組修飾至CAR-T，大幅提高CAR招募T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞等聚集于腫瘤組織的能力；2）聯(lián)合逆轉(zhuǎn)免疫抑制分子，如聯(lián)合應(yīng)用PD-1抗體等增強(qiáng)CAR-T、DC細(xì)胞等的抗腫瘤效果，例如PD-L1:CD28嵌合受體，通過PD-L1和CD28的跨膜和細(xì)胞質(zhì)蛋白結(jié)構(gòu)域，可將PD-L1抑制受體轉(zhuǎn)化為共刺激受體。

根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫統(tǒng)計(jì)，肝癌領(lǐng)域的細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品共有11個(gè)，多處于臨床早期階段，且均為肝癌單一適應(yīng)癥，國內(nèi)研究略多于國外。但由于大量細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行開展，難以做出精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)，因此此處統(tǒng)計(jì)的在研品種數(shù)量將少于實(shí)際在研品種數(shù)量。

具體來看，細(xì)胞免疫療法的肝癌項(xiàng)目多處于臨床I-II期，靶點(diǎn)較為集中，針對glypican-3靶點(diǎn)的藥物最多，共有5個(gè)，其次為CEA靶點(diǎn)和AFP靶點(diǎn)；作用機(jī)制主要為CAR-T，TCR-T細(xì)胞療法和NK細(xì)胞療法的研究相對較少。

對細(xì)胞免疫療法的研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行劃分，在肝癌領(lǐng)域，細(xì)胞免疫療法的研發(fā)以初創(chuàng)型企業(yè)為主。綜合各企業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)與技術(shù)、資金實(shí)力及企業(yè)已有銷售渠道來看，對于初創(chuàng)型醫(yī)藥企業(yè)，面臨的主要問題是產(chǎn)品處于早期、臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，資金有限，且多無銷售渠道基礎(chǔ)，未來市場推廣能力較弱。而對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，面臨的主要問題是資金實(shí)力不足，且醫(yī)療機(jī)構(gòu)無藥品推廣和銷售渠道，在產(chǎn)品研究到一定階段后，極大可能會將產(chǎn)品權(quán)益賣給醫(yī)藥企業(yè)。

目前細(xì)胞免疫療法企業(yè)中，Green cross研發(fā)團(tuán)隊(duì)實(shí)力較強(qiáng)，未名細(xì)胞治療、Adapt Sorrento Therapeutics具有豐富的資金支持，能夠推動產(chǎn)品的研發(fā)。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，Roger Williams Medical Center具有較強(qiáng)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和科研能力，未來市場化可能性較高。但由于肝癌的細(xì)胞免疫療法暫無大型藥企涉足，目前的研發(fā)機(jī)構(gòu)在銷售能力方面都有所欠缺，預(yù)計(jì)未來隨著產(chǎn)品逐漸成熟、有利好的臨床數(shù)據(jù)公布，將會有大型藥企以合作或投資、并購的形式參與進(jìn)來，推動細(xì)胞免疫療法的銷售與推廣。