2018年7年25日，默沙東Keytruda獲批進(jìn)入中國，成為第二款獲批上市的PD-(L)1抗體，審批時長164天。想必該信息最近幾天已經(jīng)占據(jù)各大醫(yī)藥類微信公眾號甚至是新聞媒體的主要板塊。該消息不斷在朋友圈刷屏的同時，也許我們腦海里會浮現(xiàn)幾個問題：什么是PD-(L)1，PD-(L)1抗體作用機(jī)理，PD-(L)1抗體的獲批適應(yīng)癥，PD-(L)1抗體在中國的進(jìn)展情況。如果你想解答心中的疑惑，就請繼續(xù)往下瀏覽，讓我們一同掀開PD-(L)1抗體華麗的外衣，剖析它的真實世界。

1、什么是PD-(L)1？

PD-1 全稱為細(xì)胞程序性死亡受體1，最初認(rèn)為該分子與細(xì)胞死亡相關(guān)。隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-1并非與細(xì)胞程序性凋亡相關(guān)，其具有負(fù)向調(diào)節(jié)免疫的功能。PD-1是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1 會通過與它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）結(jié)合抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而起到保護(hù)機(jī)體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用（圖1）。PD-L1除廣泛表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面上以外，在人類的多種實體瘤以及一些血液惡性腫瘤細(xì)胞表面上也有大量表達(dá)的 PD-L1 分子，腫瘤細(xì)胞可以通過這些 PD-L1分子與T細(xì)胞上的 PD-1 的結(jié)合成功逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊（圖1）。PD-(L)1單抗可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機(jī)制”，恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)抗癌功能。

圖1 PD-1是免疫檢查點。

PD-1表達(dá)在活化T細(xì)胞的表面，PD-1和它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）的相互作用是復(fù)雜的并發(fā)生在免疫應(yīng)答的許多步驟中。如圖所示，在淋巴結(jié)中，T細(xì)胞活化之后，抗原呈遞細(xì)胞（樹突細(xì)胞）表面的PD-L1 / PD-L2分子會與PD-1相互結(jié)合，同時，PD-L1也會有B7（抗原呈遞細(xì)胞表面上的一種分子，能夠與T細(xì)胞表面的CD28或者CTLA-4配對，分別產(chǎn)生共刺激或者共抑制信號，進(jìn)而增強(qiáng)或者減弱T細(xì)胞的活性）結(jié)合，這兩方面的作用都能負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞的活性。此外，PD-1通路對于腫瘤微環(huán)境也是重要的。腫瘤細(xì)胞表面上的PD-L1分子會與T細(xì)胞表面上的PD-1分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞的效應(yīng)功能。

2、PD-(L)1抗體作用機(jī)理？

在2012年，被譽(yù)為“現(xiàn)代腫瘤免疫治療之父”的耶魯大學(xué)陳列平教授提出一個叫“適應(yīng)性抵抗“的假說（圖2）來解釋PD-1/PD-L1通路的作用機(jī)理。目前該假說已經(jīng)被學(xué)術(shù)界廣為接受并能解釋目前的很多臨床發(fā)現(xiàn)，并且可以預(yù)測新的治療效果。具體描述起來是T淋巴細(xì)胞到達(dá)腫瘤微環(huán)境，在識別抗原后，會釋放一個重要的效應(yīng)分子γ干擾素，干擾素可以放大免疫反應(yīng)，并使得免疫反應(yīng)更持久。但是干擾素也會作用于腫瘤細(xì)胞，上調(diào)PD-L1，PD-L1會結(jié)合到PD-1上，抑制淋巴細(xì)胞活性。這可以理解為是細(xì)胞為保護(hù)自己而產(chǎn)生的一個負(fù)反饋，所以稱之為適應(yīng)性抵抗。

阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合，把干擾素下游這個不好的作用去除了，干擾素的正向作用得以發(fā)揮。PD-(L)1抗體的治療就是根據(jù)這個原理設(shè)計的。因為這個機(jī)制在很多腫瘤中都存在，所以PD-(L)1抗體是廣譜抗腫瘤藥。但許多晚期腫瘤不使用這個機(jī)制，而是用了其他逃逸機(jī)制，PD-(L)1抗體就沒有效果?？筆D治療事實上沒有激活新的免疫反應(yīng)，而是把腫瘤微環(huán)境中被抑制的免疫反應(yīng)給糾正過來；另一方面是靶向腫瘤微環(huán)境。

由于抗PD-1/PD-L1療法是針對正在進(jìn)行的免疫反應(yīng)的微環(huán)境，因此我們推測對于沒有浸潤淋巴細(xì)胞的腫瘤，肯定沒有效果。對于造血系統(tǒng)的腫瘤，如果不侵犯到組織中去，不誘導(dǎo)出腫瘤微環(huán)境，也可以預(yù)測該療法無效。

圖2 PD-(L)1抗體的作用機(jī)理。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞受體（TCR）時，T細(xì)胞能夠被激活。激活的T細(xì)胞然后產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）和其他細(xì)胞因子。IFN-γ能夠與腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞表面表達(dá)的IFN-γ受體（IFN-γR）結(jié)合，結(jié)合之后這些細(xì)胞能夠通過JAK1/2傳遞信號。JAK1/2隨后磷酸化（P）并且激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT），活化后的STAT發(fā)生二聚化并啟動一系列干擾素相應(yīng)基因的表達(dá)，如干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF-1）。IRF-1能夠結(jié)合到PD-L1的啟動子上，導(dǎo)致PD-L1在細(xì)胞表面表達(dá)。PD-L1的反應(yīng)性表達(dá)能夠抑制正在攻擊腫瘤的T細(xì)胞，從而使這些T細(xì)胞維持在腫瘤的邊緣。以上過程稱為PD-L1的“適應(yīng)性抵抗”，PD-(L)1抗體的治療就是根據(jù)這個原理設(shè)計的。PD-(L)1抗體能夠阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖并浸潤到腫瘤中，觸發(fā)細(xì)胞毒性的T細(xì)胞應(yīng)答從而引起腫瘤的客觀反映。

3、PD-(L)1抗體的獲批適應(yīng)癥？

由于PD-(L)1抗體能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境中缺陷的免疫反應(yīng)糾正成正常，而且在多種癌癥類型病人中都具有持久的反應(yīng)率，PD-1通路的治療阻斷可能是癌癥治療歷史中最重要的進(jìn)展。目前，已經(jīng)有五款PD-(L)1抗體被美國FDA批準(zhǔn)用于13種適應(yīng)癥的治療（表1），其中抗PD-1 單抗Keytruda 獲批用于微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定（MSI）或DNA 錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體瘤治療，這是FDA 批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤發(fā)病部位，而是依照腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，是精準(zhǔn)醫(yī)療的里程碑事件。

表1 PD-(L)1抗體獲批適應(yīng)癥一覽

5、PD-(L)1抗體在中國的進(jìn)展情況？

目前已經(jīng)有兩款國外PD-1抗體（Opdivo/Keytruda）被中國CDE批準(zhǔn)上市，中國正在加入進(jìn)入腫瘤免疫新時代。國內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進(jìn)行布局，截至目前，君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗的上市申請已獲CDE受理，列入優(yōu)先審批名單。除上述三家企業(yè)，截至目前，百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽(yù)衡藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、麗珠、科倫、百奧泰等多家醫(yī)藥企業(yè)，已有超過20個國產(chǎn)企業(yè)向監(jiān)管部門提交了臨床或注冊申請，分別處于不同的開發(fā)階段（表2）。然而并不是所有的藥物都是一帆風(fēng)順的，2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單抗SHR-1210的協(xié)議。

表2 國內(nèi)企業(yè)的PD-(L)1抗體研發(fā)現(xiàn)狀一覽