我們知道免疫系統(tǒng)和癌癥息息相關(guān)。但人們通常只是認(rèn)為癌癥能麻痹免疫系統(tǒng)，逃脫后者的攻擊。而本周最新一期《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的失調(diào)，竟可能會直接引起癌癥。這項(xiàng)研究也得到了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

▲本文得到了同期《科學(xué)》雜志的專文介紹（圖片來源：《科學(xué)》）

這項(xiàng)研究最初的起因，是一種叫做珀茨－杰格斯綜合征的罕見疾病。這種疾病由抑癌基因STK11的突變引起，最初，患者的眼睛和嘴巴處會長出深色的雀斑，并在消化道上長出大量良性息肉。但到了65歲之后，這些患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)會猛增——有超過90%的患者會出現(xiàn)胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、以及乳腺癌等癌癥。對于這種特殊的疾病，目前我們還無藥可用。

由于STK11是一種抑癌基因，過去我們對這種疾病的研究，往往集中在其影響的細(xì)胞上。然而對于這種遺傳疾病，患者體內(nèi)幾乎所有的細(xì)胞都帶有這個(gè)突變，哪些細(xì)胞才是癌癥發(fā)作的關(guān)鍵呢？對于這個(gè)問題，我們還沒有答案。為了尋找這樣一個(gè)答案，來自加拿大與美國的一支研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)。他們設(shè)計(jì)了一種小鼠模型，并能選擇性地在不同的細(xì)胞類型中敲除一條STK11基因。按他們的設(shè)想，在某類細(xì)胞缺乏這個(gè)基因后，只要小鼠發(fā)病，就說明這類細(xì)胞對該病的發(fā)生有關(guān)鍵作用。

誰也沒有想到，他們發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類型，竟然是免疫T細(xì)胞！

這個(gè)發(fā)現(xiàn)就很有趣了。我們前面提到，患者的消化道上會長出許多息肉，而消化道上皮細(xì)胞的突變反倒不會引起息肉的形成?？雌饋砗拖老⑷馔耆珶o關(guān)的T細(xì)胞，究竟在其中起到了怎樣的作用？

▲本研究的圖示（圖片來源：《科學(xué)》）

后續(xù)的研究首先排除了經(jīng)典的信號通路。之前，人們發(fā)現(xiàn)STK11編碼的蛋白質(zhì)參與到了AMPK的激活，而后者會抑制mTORC1的表達(dá)?？茖W(xué)家們原本以為，STK11失活后，mTROC1的表達(dá)會上升，并影響到腫瘤的生成。但在T細(xì)胞內(nèi)抑制AMPK來促進(jìn)mTROC1的表達(dá)，并沒有導(dǎo)致息肉的生長；此外，即便是抑制mTROC1，干擾潛在的疾病通路，息肉也依舊會發(fā)生。基于這些結(jié)果，研究人員們認(rèn)為，有一條全新的信號通路參與了這種疾病的發(fā)作。

進(jìn)一步的探索則發(fā)現(xiàn)，人類與小鼠的息肉中，都會出現(xiàn)免疫細(xì)胞的浸潤，以及STAT3信號通路的增強(qiáng)。此外，息肉中IL-6等炎性細(xì)胞因子的水平也會增加。通過靶向這些信號通路，或是T細(xì)胞，能改善息肉的生長狀況。這有望給這種疾病的治療帶來全新思路：目前，我們已經(jīng)有了一些針對STAT3的新藥分子，它們或許能為患者帶來福音。

“在實(shí)驗(yàn)室中，基礎(chǔ)科學(xué)的隨機(jī)發(fā)現(xiàn)能為疾病的原因找到新的想法，并潛在帶來新的治療方案。這個(gè)研究就是絕佳案例，”本研究的通訊作者之一Russell Jones教授說道：“進(jìn)一步的調(diào)查表明，這并不是簡單的隨機(jī)結(jié)果。小鼠的T細(xì)胞出現(xiàn)突變后，會在消化道里產(chǎn)生炎癥，催生出和珀茨－杰格斯綜合征患者類似的息肉。”

這項(xiàng)研究讓我們得以用全新的角度去考慮免疫系統(tǒng)與癌癥的關(guān)聯(lián)，并有望找到針對消化道癌癥的方法。研究人員們稱，他們對這樣的前景感到興奮。

本文題圖來自Pixabay

參考資料：

[1] LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis

[2] Inflamed T cells and stroma drive gut tumors

[3] Rewriting our understanding of gastric tumors