2018年6月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)4個(gè)新分子實(shí)體（NME）藥物，分別是治療盤尾絲蟲(chóng)病的莫西菌素（Moxidectin）、治療復(fù)雜性尿路感染的Plazomicin Sulfate、治療Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征的大麻二酚（Cannabidiol）和治療惡性黑色素瘤的聯(lián)合用藥組合Encorafenib、Binimetinib。CFDA批準(zhǔn)1個(gè)1類新藥，是治療丙肝的達(dá)諾瑞韋鈉（Danoprevir Sodium） 。6月無(wú)獲批的新生物制品。

1

莫西菌素(Moxidectin)

莫西菌素（Moxidectin）最初由惠氏（輝瑞子公司）和世界衛(wèi)生組織（WHO）合作研發(fā)，后來(lái)授權(quán)給全球衛(wèi)生藥物開(kāi)發(fā)（Medicines Developmentfor Global Health，MDGH），于2018年6月13日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由MDGH上市銷售，商品名為Moxidectin®。Moxidectin®被批準(zhǔn)用于治療年齡在12歲及以上患者的盤尾絲蟲(chóng)?。ê用ぐY）[1]。本品曾于上世紀(jì)90年代作為獸藥使用，用于狗、牛、馬、綿羊等動(dòng)物的抗寄生蟲(chóng)病的治療，這次批準(zhǔn)是這是莫西菌素在人體上的首次應(yīng)用[2]。

盤尾絲蟲(chóng)病多發(fā)生在撒哈拉以南的非洲、阿拉伯半島以及美洲的部分地區(qū)。目前有僅2億人患有這種疾病，超過(guò)99％的感染者在撒哈拉以南非洲的約30個(gè)國(guó)家?？赡苁怯捎跓釒Р〉陌l(fā)病人群及地域的局限性，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)盤尾絲蟲(chóng)病的在研藥物比較貧瘠[2]。

莫西菌素對(duì)盤尾絲蟲(chóng)（O.volvulus）的作用機(jī)制尚不清楚，可能與其它米貝霉素類大環(huán)內(nèi)酯化合物如伊維菌素一樣，通過(guò)與谷氨酸門控氯離子通道（GluCl）、γ-氨基丁酸（GABA）受體或ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致滲透性增加，繼而引起氯離子內(nèi)流增加，帶負(fù)電荷Cl-引起神經(jīng)元休止電位超極化，使正常的動(dòng)作電位不能釋放，進(jìn)而影響寄生蟲(chóng)的所有階段的運(yùn)動(dòng)性，導(dǎo)致蟲(chóng)體麻痹死亡。

莫西菌素片治療盤尾絲蟲(chóng)病的臨床安全性和有效性的評(píng)估基于兩項(xiàng)對(duì)O. volvulus患者的隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)：一項(xiàng)是三期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)1，NCT00790998），另一項(xiàng)是二期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)2，NCT 00300768）。通過(guò)分析皮膚中微絲蚴的密度發(fā)現(xiàn)，莫西菌素比伊維菌素具有顯著優(yōu)勢(shì)。上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)中沒(méi)有任何一名患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退出試驗(yàn)。莫西菌素治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括與Mazotti反應(yīng)相關(guān)的全身、眼科不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室異常，這些不良反應(yīng)是由于過(guò)敏性或炎癥宿主對(duì)于微絲蚴死亡的反應(yīng)，患者的微絲蚴越嚴(yán)重，不良反應(yīng)發(fā)生的可能性越大[3]。

莫西菌素是米爾貝霉素大環(huán)內(nèi)酯化合物家族的第二代殺菌劑，而且比上一代抗寄生蟲(chóng)藥物伊維菌素有效，它雖不能有效殺死成蟲(chóng)，但它會(huì)抑制O.volvulus成蟲(chóng)的微絲蚴釋放。成為盤尾絲蟲(chóng)病患者的又一選擇，這也是人類抗寄生蟲(chóng)疾病戰(zhàn)爭(zhēng)的又一勝利。莫西霉素的化合物專利US4916154A已經(jīng)過(guò)期，而且其上一代藥物依維菌素已經(jīng)在許多疾病領(lǐng)域展示出非凡潛力，因此我們期待著莫西菌素在抗寄生蟲(chóng)病領(lǐng)域的巨大突破。老藥新用，也許是近代制藥行業(yè)的一條蹊徑。

參考文獻(xiàn)：

[1]藥渡數(shù)據(jù)：

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN9712.html(accessed June 2018)

[2]FDA Database.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210867Orig1s000MicroR.pdf (accessedJune 2018)

[3]FDA Database.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210867lbl.pdf (accessedJune 2018)

2

Plazomicin sulfate

Plazomicin是一種新型的半合成的西索米星（Sisomicin）氨基糖苷類衍生物，最初是由Ionis制藥研發(fā)，2006年1月授權(quán)給Achaogen，該藥于2018年6月25日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由Achaogen在美國(guó)上市銷售，商品名為Zemdri®，獲批用于治療18歲及以上患有包括腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜性尿路感染（cUTI）[4]。

從20世紀(jì)40年代青霉素開(kāi)始應(yīng)用至今，人類的新藥研發(fā)從未停止與耐藥微生物的角逐。近年來(lái)，不斷出現(xiàn)各類“超級(jí)細(xì)菌”的病歷，嚴(yán)重威脅人類健康。英國(guó)政府曾報(bào)道，全球大約有5000萬(wàn)人死于耐藥菌感染[5]。美國(guó)僅1年就花費(fèi)大約350億美元用于耐藥菌感染的治療[6]。為了將耐藥菌阻擋在封鎖線之外，人類對(duì)新抗菌藥物需求更加迫切。

Plazomicin是新一代氨基糖苷類抗生素，通過(guò)與細(xì)菌30S核糖體亞基結(jié)合并干擾蛋白質(zhì)合成中的關(guān)鍵步驟而發(fā)揮作用，殺菌作用呈現(xiàn)濃度依賴性。因其含有結(jié)構(gòu)修飾，能避免氨基糖苷類抗生素鈍化酶（AMEs）包括乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC），磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）和核苷酸轉(zhuǎn)移酶（ANT）破壞而失去活性。

Plazomicin的獲批主要基于一項(xiàng)多中心、雙盲、非劣效性試驗(yàn)（NCT02486627），其達(dá)到了FDA預(yù)設(shè)的對(duì)復(fù)雜性尿路感染（cUTI）患者臨床研究（EPIC）中非劣效于美羅培南的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，即與美羅培南組相比，接受Plazomicin治療的患者第5天復(fù)合治愈率88.0% vs. 91.4%（95% CI：-10.0, 3.1）表明統(tǒng)計(jì)學(xué)非劣勢(shì)；TOC（療效判定時(shí)）復(fù)合治愈率81.7% vs. 70.1%（95% CI：2.7, 20.3）表明統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。在微生物學(xué)上意圖治療群體（mMITT）中基線尿路病原體在TOC時(shí)的微生物根除率較美羅培南更高89.4% vs. 75.5%（95% CI：6.2, 21.5）。在菌血癥患者亞組中， TOC時(shí)Plazomicin較美羅培南表現(xiàn)出良好的復(fù)合治愈率72.0% vs. 56.5%（95% CI: -13.7, 41.9)[7]。

Plazomicin作為新一代氨基糖苷類藥物，可避免多種氨基糖苷類抗生素鈍化酶（AMEs）對(duì)其修飾而保持活性。截止2018年6月，其僅在美國(guó)獲批上市，為復(fù)雜性尿路感染患者提供了新的選擇。

參考文獻(xiàn)：

[4] 藥渡數(shù)據(jù)

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0850.html(accessedJune 2018)

[5]Davies SC; Fowler T; Watson J, et al. TheLancet, 2013, 381(9878), 1606-1609.

[6]Solomon SL; Oliver KB, American FamilyPhysician, 2014, 89(12), 938-941.

[7]FDA Database.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210303Orig1s000lbl.pdf (accessedJune 2018)

3

大麻二酚（Cannabidiol）

大麻二酚（Cannabidiol，CBD）于2018年6月25日在美國(guó)批準(zhǔn)上市，是首個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的含純化大麻提取物的新藥。大麻二酚由GW制藥上市銷售，商品名為Epidiolex®，被批準(zhǔn)用于兩歲及以上的患者的Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut Syndrome，LGS）和Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）引起的癲癇發(fā)作輔助治療。大麻二酚在人體內(nèi)發(fā)揮抗驚厥作用的確切機(jī)制尚不清楚。但大麻二酚顯示出具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥、肌肉松弛、抗焦慮、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化和抗精神病的活性[8]。

Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征是兩類罕見(jiàn)的癲癇疾病。Lennox-Gastaut綜合征是一種與年齡有關(guān)的隱源性或癥狀性全身性癲癇綜合征，可以由許多病癥引起，包括腦畸形、嚴(yán)重的頭部損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和遺傳性神經(jīng)變性或代謝病癥。大多數(shù)患有LGS的兒童會(huì)出現(xiàn)一定程度的智力障礙，以及發(fā)育遲緩和異常行為。Dravet綜合征又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI）是一種嚴(yán)重的嬰兒發(fā)病和高度治療抵抗的癲癇性腦病，常與SCN1A鈉通道的基因突變有關(guān)。總體發(fā)病率約為1/20000-40000，男：女約為2：1，約占小兒各型肌陣攣性癲癇的29.5%，占3歲以內(nèi)嬰幼兒童癲癇的7%。Dravet綜合征具有發(fā)病年齡早，發(fā)作類型多樣，智能損害嚴(yán)重，藥物治療效果差等特點(diǎn)。此外，大多數(shù)人將發(fā)展中度至嚴(yán)重的智力和發(fā)育障礙，并需要終身監(jiān)督和照顧[9]。

大麻二酚治療Lennox–Gastaut綜合征的臨床安全性和有效性的評(píng)估基于兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)。在14周治療期間，大麻二酚組有更顯著的癲癇發(fā)作中位數(shù)減少（44% vs. 22%,p=0.0135），達(dá)到了該研究的主要終點(diǎn)。另外，患者對(duì)加入大麻二酚治療的耐受性較好，安全性也與報(bào)道的結(jié)果一致，多數(shù)不良事件為輕或中度[10]。

大麻二酚治療Dravet綜合征的臨床安全性和有效性的評(píng)估基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。患者觀察4周后使用14周大麻二酚或安慰劑，結(jié)果大麻二酚組患者發(fā)病次數(shù)從每月12.4次降到5.9次，安慰劑組從每月14.9次降到14.1次。43%的大麻二酚組患者發(fā)病次數(shù)減半，而安慰劑組只有17%患者發(fā)病次數(shù)減半。另有5%患者使用大麻二酚后癲癇消失，而安慰劑組沒(méi)有[10]。

大麻二酚是首款獲FDA批準(zhǔn)上市的含純化大麻提取物的新藥，用于輔助治療兩類罕見(jiàn)的癲癇疾病Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征。該藥除了給 Lennox-Gastaut 綜合征患者帶來(lái)又一款重要治療方案外，給 Dravet 綜合征患者帶來(lái)了首款獲批新藥，將對(duì)他們的情況帶來(lái)重要且急需的改善[11]。

參考文獻(xiàn)：

[8]藥渡數(shù)據(jù):

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0763.html (accessedJune 2018)

[9]GW Pharmaceuticals 官方網(wǎng)站:

https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-and-its-us-subsidiary-greenwich-biosciences-completes-rolling-new (accessedJune 2018)

[10]FDA Database.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf(accessedJune 2018)

[11]FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived frommarijuana to treat rare, severe forms of epilepsy:

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm(accessedJune 2018)

4

Encorafenib、Binimetinib

2018年6月27日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Array BioPharma提交的聯(lián)合應(yīng)用Encorafenib和Binimetinib治療BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的上市申請(qǐng)。Encorafenib是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BRAF抑制劑，Binimetinib是一種促分裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2抑制劑，BRAF和MEK是調(diào)控MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關(guān)鍵蛋白激酶，這些激酶均可以通過(guò)不同的分子信號(hào)激活，再依次通過(guò)磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子，最終將細(xì)胞外的刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞及核內(nèi)，從而引起細(xì)胞發(fā)生增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等生物學(xué)反應(yīng)[12]。

黑色素瘤，又稱為惡性黑色素瘤，是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤。近年來(lái)已成為所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤，年增長(zhǎng)率為3%-5%。據(jù)Globaldata黑色素瘤疾病報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2016年全球黑色素瘤市場(chǎng)容量為83.80億美元，預(yù)估2023年市場(chǎng)容量將達(dá)到412.64億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為42.3%。我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來(lái)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，每年新發(fā)病例約2萬(wàn)人，死亡率也呈逐年快速上升的趨勢(shì)。近年來(lái)，晚期黑色素瘤的治療取得了突破性進(jìn)展，除傳統(tǒng)化療方法，免疫療法和靶向治療是目前的治療熱點(diǎn)方向。表1列出了目前治療黑色素瘤的已經(jīng)上市的免疫療法和靶向療法的藥物。

此次Encorafenib聯(lián)合Binimetinib靶向組合療法的獲批是基于一項(xiàng)關(guān)鍵的臨床三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)（COLUMBUS; NCT01909453），旨在評(píng)估Encorafenib+Binimetinib聯(lián)合用藥治療BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤與單一用藥維羅非尼或Encorafenib的療效性與安全性。結(jié)果顯示，Encorafenib+Binimetinib組合的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。Encorafenib+Binimetinib組、Encorafenib單藥組和維羅非尼單藥組的PFS對(duì)比，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為14.9個(gè)月、9.6個(gè)月和7.3個(gè)月[13]。

在美國(guó)NCCN黑色素瘤診療指南中，針對(duì)BRAF V600突變的一線靶向藥物，在臨床使用中以聯(lián)合用藥為主，包括Trametinib（達(dá)拉非尼）和Trametinib（曲美替尼）聯(lián)用，Vemurafenib（維羅非尼）和Cobimetinib（可美替尼）聯(lián)用。此次Encorafenib+Binimetinib組合治療的獲批，為BRAF突變的黑色素瘤患者提供了一個(gè)新的治療選擇。該組合療法目前也正在開(kāi)展與西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床三期研究，此臨床試驗(yàn)尚未完成，但是ArrayBioPharma官網(wǎng)已于2017年9月披露了部分結(jié)果，其聯(lián)合用藥的客觀緩解率（ORR）為41％。

參考文獻(xiàn)：

[12]藥渡數(shù)據(jù):

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0662.html

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0663.html (accessedJune 2018)

[13]Reinhard D; Paolo A A; Helen J G, et al. LancetOncology. 2018, 19(5), 603-615

5

達(dá)諾瑞韋鈉（Danoprevir sodium）

達(dá)諾瑞韋鈉（Danoprevirsodium，又名丹諾瑞韋鈉）于2018年6月8日獲中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，由歌禮藥業(yè)上市銷售，商品名為戈諾衛(wèi)®。達(dá)諾瑞韋鈉是HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，戈諾衛(wèi)®獲批與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療丙肝。該化合物最初由InterMune和Array BioPharma聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2006年被授權(quán)給羅氏。2010年InterMune將達(dá)諾瑞韋鈉的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利出售給羅氏，2013年羅氏將中國(guó)的研發(fā)權(quán)授權(quán)給歌禮，2014年InterMune被羅氏收購(gòu)[14]。

Array BioPharma和InterMune在WO2005037214中首次披露達(dá)諾瑞韋鈉，雖然沒(méi)有特別要求保護(hù)的化合物，但達(dá)諾瑞韋鈉被馬庫(kù)什結(jié)構(gòu)所覆蓋，例如化合物AR00334191（第178頁(yè)）。 在美國(guó)，WO2005037214已被授予US07491794，專利通過(guò)US154延長(zhǎng)了專利期后于2025年11月到期。在中國(guó)，WO2005037214已被授予CN102020697，專利權(quán)到期日2024年10月。羅氏隨后提交了一些與達(dá)諾瑞韋鈉制備有關(guān)的申請(qǐng)：WO2008128921，WO2009080542，WO2009124853和WO2010015545。

丙型肝炎是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，有1.15億人慢性感染HCV，每年有300萬(wàn)至400萬(wàn)新感染者，是一個(gè)非常大的市場(chǎng)，大約75％的病例未能及時(shí)診斷及治療而演變成慢性病狀[15]。HCV疫苗的開(kāi)發(fā)受到若干挑戰(zhàn)的阻礙，包括病毒的變異性和不完全的天然免疫，盡管進(jìn)行了數(shù)十年的研究，疫苗的開(kāi)發(fā)尚未成功。達(dá)諾瑞韋鈉作為無(wú)干擾素治療并由中國(guó)公司在中國(guó)推向市場(chǎng)，歌禮在中國(guó)營(yíng)銷產(chǎn)品方面與其他公司相比具有優(yōu)勢(shì)。但是，該藥目前僅在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，羅氏于2017年4月停止在遠(yuǎn)東以外的開(kāi)發(fā)。百時(shí)美施貴寶的Daklinza®和Sunvepra®的組合用藥是第一個(gè)在中國(guó)獲得批準(zhǔn)的全口服無(wú)干擾素治療方案，其他產(chǎn)品包括中國(guó)的HCV快速通道，包括吉利德的Harvoni®和艾伯維的Viekira Pak®; 吉利德預(yù)計(jì)將在2018到2019年開(kāi)始在中國(guó)推出其產(chǎn)品。達(dá)諾瑞韋鈉的銷售未來(lái)會(huì)面臨諸多挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：

[14]藥渡數(shù)據(jù):

https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0976.html (accessedJune 2018)

[15]World health organization: http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2016/en/ (accessed June 2018)