在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學、弗吉尼亞大學、特拉華大學、密蘇里大學、德國歐洲分子生物學實驗室和奧地利科技學院的研究人員提供了HIV-1病毒結構是如何組裝的新細節(jié)，這一發(fā)現為治療這種病毒感染提供了潛在的新靶標。相關研究結果于2018年8月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。

這項研究報道一種在哺乳動物細胞中發(fā)現的被稱作肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate, IP6）的小分子在這種病毒的未成熟發(fā)育（在被感染的細胞內發(fā)生）和成熟發(fā)育（在這種病毒從細胞膜上出芽并從細胞上切割下來后發(fā)生）中起著關鍵作用。

論文第一作者、康奈爾大學博士后研究員Robert Dick說，“這種小分子在HIV-1組裝通路的兩個不同的步驟中發(fā)揮著作用。”Dick在論文資深作者、康奈爾大學分子生物學與遺傳學系教授Volker Vogt的實驗室里從事研究工作。

在HIV-1的未成熟發(fā)育和成熟發(fā)育階段，IP6在形成蛋白晶格結構的通路中起著關鍵作用。當這種病毒在細胞內發(fā)育時，它有助于組裝未成熟的晶格。這種未成熟的晶格在這種病毒出芽后會遭受降解，并從細胞膜上切割下來。在此期間，IP6還促進一種成熟的蛋白晶格在這種病毒顆粒內組裝。

在這項研究中，這些研究人員純化出一種被稱作Gag蛋白的結構蛋白，并將它與一種充當模板的核酸混合在一起，這會形成一種在未成熟發(fā)育階段發(fā)現的病毒蛋白晶格類型。Dick及其同事們利用染色劑和電子顯微鏡觀察了網格上的圓形病毒顆粒（基本上僅是病毒蛋白晶格）。

這些研究人員在存在和不存在IP6的情況下重復了Gag蛋白、核酸和緩沖液之間的組裝反應。Dick說，“前幾個實驗告訴我們，我們觀察到的東西是非常引人注目的。IP6的存在極大地增加了我們能夠檢測到的病毒顆粒數量。”

盡管如此，這些研究人員還是不確定IP6在Gag蛋白上的何處發(fā)揮作用來產生影響，因此他們構建出不同的Gag蛋白版本并縮小活性位點，旨在預測IP6小分子在何處發(fā)揮作用從而產生晶格結構。

在這時，這些研究人員與弗吉尼亞大學分子生理學與生物物理系的論文共同作者Owen Pornillos和Barbie Ganser-Pornillos進行了接觸，其中Pornillo和Ganser-Pornillos獲得了IP6分子與Gag蛋白相互作用時的晶體學數據。

在HIV-1病毒成熟發(fā)育階段，這些研究人員發(fā)現IP6在將這種病毒顆粒從細胞上切割下來后暴露出來的位點上發(fā)生相互作用。在此期間，一種全新的由不同的蛋白組成的晶格（而不是未成熟的晶格）產生了。

這些研究結果為開發(fā)潛在的新療法打開了大門。一種策略是人們開發(fā)或鑒定類似于IP6并結合到與IP6相同的位點上的藥物，從而阻斷這種小分子并阻止這種病毒成熟。

Dick說，“一個細胞能夠產生數百萬個病毒顆粒，但如果這些病毒顆粒不經歷這種成熟發(fā)育過程，那么它們就沒有傳染性。” （生物谷 Bioon.com）

參考資料：Robert A. Dick, Kaneil K. Zadrozny, Chaoyi Xu et al. Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0396-4.

原標題：Nature：重大突破！肌醇六磷酸是HIV-1組裝和成熟所必需的