曾幾何時(shí)，細(xì)菌感染奪去了成千上萬(wàn)人的生命。隨著青霉素在20世紀(jì)上半葉被發(fā)現(xiàn)并在臨床上廣泛應(yīng)用，抗生素大大降低了細(xì)菌感染導(dǎo)致的死亡率，為全人類的健康做出了巨大貢獻(xiàn)，這是毋庸置疑的。然而，人們對(duì)抗生素過(guò)分依賴，不合理使用和濫用十分普遍，導(dǎo)致耐藥菌不斷滋生，成為殺不死的 “超級(jí)病菌”，繼續(xù)威脅人類健康。

耐藥菌從何而來(lái)？

物競(jìng)天擇，適者生存。世間萬(wàn)物都遵循著這一生存法則。人類如此，細(xì)菌同樣如此。人類為了生存，發(fā)明了各種作用機(jī)理的抗生素抵抗細(xì)菌的威脅，贏得一次次勝利。而對(duì)細(xì)菌來(lái)說(shuō)，面對(duì)抗生素給予的選擇壓力，也同樣在變得更強(qiáng)大。所謂選擇壓力（selective pressure），又稱為進(jìn)化壓力，指外界施與一個(gè)生物進(jìn)化過(guò)程的壓力，從而改變?cè)撨^(guò)程的前進(jìn)方向，或者說(shuō)是達(dá)爾文的自然選擇，即是指自然界施與生物體選擇壓力從而使得適應(yīng)自然環(huán)境者得以存活和繁衍。通俗來(lái)說(shuō)，在長(zhǎng)期使用抗生素的過(guò)程中，占多數(shù)的敏感菌株不斷被消滅殆盡，而原本屬于少數(shù)派的耐藥菌株存活下來(lái)，并且獲得更多生存空間就大量繁殖，代替敏感菌株，這就使得細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥率不斷上升。

細(xì)菌同人類的生存競(jìng)爭(zhēng)，如同“魔高一尺，道高一丈”一般，輪番占據(jù)上風(fēng)。為了能夠同時(shí)對(duì)抗多種細(xì)菌，人類熱衷于開(kāi)發(fā)廣譜抗生素。因此，生存下來(lái)的細(xì)菌如同練就了金剛不破之身，可以對(duì)多種抗生素耐藥，逐漸形成多重耐藥菌、廣泛耐藥菌以及泛耐藥菌。令人擔(dān)憂的是，新藥研發(fā)效率低下，后勁乏力，治療細(xì)菌感染的傳統(tǒng)抗生素承受巨大壓力，人類健康面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。這引起“后抗生素時(shí)代”的恐慌，如同抗生素發(fā)明并廣泛應(yīng)用之前那樣，人類面對(duì)細(xì)菌感染無(wú)藥可治。

前些年，研究人員提出了“ESCAPE”病原體概念，著重強(qiáng)調(diào)了對(duì)人類威脅最大的細(xì)菌，具體來(lái)說(shuō)包括：

Enterococcus faecium 屎腸球菌

Staphylococcus aureus 金黃色葡萄球菌

Clostridium difficile 艱難梭菌

Acinetobacter baumannii 鮑曼不動(dòng)桿菌

Pseudomonas aeruginosa 綠膿桿菌

Enterobacteriaceae 腸桿菌

此外，WHO在2017年從全球公共衛(wèi)生角度考慮，提出了優(yōu)先研發(fā)病原體名單，除了將結(jié)核病單獨(dú)列出之外，還有其他12種病原體是WHO呼吁研究機(jī)構(gòu)放在新藥研發(fā)的優(yōu)先位置：

上述耐藥菌引起的院內(nèi)感染在重癥和免疫受損患者中十分常見(jiàn)，且都是危及生命的，亟需開(kāi)發(fā)新藥加以遏制，否則我們將面臨無(wú)藥可救的窘境，任由細(xì)菌侵蝕。在這樣的背景下，人們一方面在致力于合理使用抗生素，另一方面也在研發(fā)新型抗生素抵抗耐藥菌（見(jiàn)：風(fēng)雨六載 | 中國(guó)限抗 VS 美國(guó)促抗的背后……）；雖然取得了一些成績(jī)，但形勢(shì)依然嚴(yán)峻，特別是在新藥研發(fā)領(lǐng)域。由于生物進(jìn)化的選擇壓力，抗生素和耐藥菌是一場(chǎng)你追我趕的競(jìng)賽，人類沒(méi)法保證自己在這場(chǎng)競(jìng)賽中始終處于領(lǐng)先地位，而一旦被耐藥菌超出，死神隨時(shí)就會(huì)降臨。那么有沒(méi)有一種方法可以擺脫這場(chǎng)無(wú)止境的賽跑呢？

以史為鑒，尋找出路

從致病機(jī)理來(lái)看，細(xì)菌病原體產(chǎn)生毒力因子，阻止宿主清除病原體，從而入侵深層組織并破壞宿主細(xì)胞。除了利用抗生素直接抑制或殺死細(xì)菌之外，科學(xué)家還想到開(kāi)發(fā)具有病原體專一性的抗體療法預(yù)防和治療細(xì)菌感染?？贵w是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的天然蛋白。人體經(jīng)被動(dòng)免疫，不僅能夠中和毒力因子，同時(shí)加強(qiáng)宿主對(duì)病原體的免疫應(yīng)答能力，這樣就不會(huì)發(fā)病了。

抗體被動(dòng)免疫預(yù)防或治療細(xì)菌感染并不是全新理論，早在抗生素發(fā)現(xiàn)之前，人類就在血清療法中成功實(shí)踐了這樣理論。自19世紀(jì)末以來(lái)，人們采用血清療法治療各種感染病，包括白喉、肺炎、腦膜炎、丹毒、炭疽等，證明抗體療法是對(duì)抗感染疾病的有力武器。這種治療手段的耐藥性可能性很低，原因就在于并不直接殺死或抑制細(xì)菌病原體生長(zhǎng)，而是將細(xì)菌病原體產(chǎn)生的毒力因子中和。如此一來(lái)，不僅阻止致病過(guò)程，也避免了選擇壓力，耐藥菌也就不會(huì)快速過(guò)度生長(zhǎng)了。

不過(guò)，在人體內(nèi)使用異源血清會(huì)產(chǎn)生免疫并發(fā)癥，再加上成本高，血清療法后來(lái)被價(jià)格更便宜，且更加安全的廣譜抗生素所取代。時(shí)過(guò)境遷，有些問(wèn)題是可以采用現(xiàn)代技術(shù)解決的。血清抗體是具有不同特異性的多克隆抗體混合物，如今抗體純化工藝顯著改善，再加上全人源技術(shù)，免疫并發(fā)癥可以大幅減少。此外，相比抗生素結(jié)合廣泛細(xì)菌目標(biāo)，大部分單克隆抗體只結(jié)合入侵病原體目標(biāo)，這種專一性特點(diǎn)曾經(jīng)讓喜歡廣譜藥物的廣大制藥公司摒棄，如今看來(lái)卻是一種優(yōu)勢(shì)，原因在于廣譜抗生素會(huì)將原有微生態(tài)全部破壞，導(dǎo)致生態(tài)失衡以及諸如艱難梭酸菌結(jié)腸炎等疾病。

單抗療法在細(xì)菌感染領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用遠(yuǎn)比其在腫瘤和自身免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域要少的多。原因有多方面，包括市面上已經(jīng)有大量抗菌藥，留給單抗療法的市場(chǎng)較小，而單抗療法本身費(fèi)用高昂，且微生物存在抗原變異。不過(guò)隨著抗生素耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，尚無(wú)抵抗新致病菌治療手段，以及單抗聯(lián)合治療越來(lái)越普遍，再加上單抗開(kāi)發(fā)手段越發(fā)先進(jìn)，單抗預(yù)防和治療細(xì)菌感染的前景值得期待。

抗體療法和抗生素差異

前景是光明的，道路是曲折的

目前來(lái)說(shuō)，單抗療法的主要劣勢(shì)在于成本高和使用繁瑣。不過(guò)，隨著高表達(dá)細(xì)胞株和連續(xù)工藝技術(shù)提高，單抗的成本不斷在降低，逐漸達(dá)到可以承受的程度；而對(duì)于重癥患者來(lái)說(shuō)，即使是使用抗生素，一般也都是采用輸液方式，這和單抗給藥也沒(méi)有差別。因此，這兩點(diǎn)劣勢(shì)也并非不能克服。反觀其優(yōu)勢(shì)，有理由相信單抗是十分值得投入到預(yù)防和治療細(xì)菌感染的武器庫(kù)中的。

第一，單抗具有專一性，只針對(duì)特定病原體。一旦前期診斷確定病原體后，就可以采用相應(yīng)單抗直接產(chǎn)生作用，也不影響有益菌群，安全性更高；

第二，單抗并不是直接殺死細(xì)菌，而是中和毒力因子，所以和抗生素不一樣的是，單抗不會(huì)與其他細(xì)菌產(chǎn)生交叉耐藥性；

第三，單抗半衰期比抗生素更長(zhǎng)，單次給藥后可以維持?jǐn)?shù)周甚至數(shù)月；

第四，單抗的作用機(jī)理表明其不會(huì)與抗生素有相互作用，也不會(huì)產(chǎn)生限制；

第五，單抗與抗生素聯(lián)合使用，無(wú)論是治療還是預(yù)防都可以減少抗生素使用，同時(shí)降低耐藥性產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)；

第六，單抗可以增強(qiáng)宿主細(xì)菌清除，抑制細(xì)菌定殖，減少炎癥后遺癥；

雖然，單抗療法在耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)峻的當(dāng)下越發(fā)顯現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，但不得不說(shuō)，困難和挑戰(zhàn)還是不少的。

首先面臨的障礙就是缺乏有效的動(dòng)物模型可以準(zhǔn)確模擬人類感染。由于單抗療效的優(yōu)劣主要取決于其與宿主免疫系統(tǒng)協(xié)同的能力，而不是像抗生素那樣可以在試管中就可以觀察到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力，單抗必須在臨床前階段采用動(dòng)物模型進(jìn)行研究。但是目前使用的感染模型包括：接種數(shù)量極高的病原體、實(shí)驗(yàn)室傳代的標(biāo)準(zhǔn)菌株、特異性近親繁殖小鼠，以及非自然感染途徑。

其次，細(xì)菌在不同動(dòng)物體的致病機(jī)理有所不同。有些引起人體嚴(yán)重復(fù)雜感染的菌株在小鼠和大鼠體內(nèi)會(huì)迅速清除，造成藥效假象，這也是為什么臨床前研究十分成功的藥物到了2期臨床試驗(yàn)卻折戟沉沙。相反，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有效果的候選單抗不見(jiàn)得會(huì)在人體內(nèi)失敗。

單抗開(kāi)發(fā)的另一個(gè)障礙是臨床上病原體抗原異源性。已有研究表明，臨床菌株具有廣泛的微進(jìn)化和異源性，這樣一來(lái)，采用實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)菌株所做研究而得到的結(jié)論，其普遍性就受到質(zhì)疑了。大腸桿菌和肺炎克萊伯菌的蛋白表位是高度保守的，但是這種保守是因?yàn)楸砦槐桓叨茸儺惗嗵菍铀[藏。這種變異性就使得抗體聯(lián)合用藥或者是給藥前快速準(zhǔn)確診斷十分必要。這也是為什么廣譜抗生素在治療各種細(xì)菌感染中得到廣泛應(yīng)用，而抗體療法無(wú)法在第一時(shí)間成為市場(chǎng)主流。

抗體結(jié)構(gòu)本身也會(huì)帶來(lái)一些挑戰(zhàn)。和小分子藥物結(jié)合單一靶標(biāo)不同，單抗是大分子，有兩個(gè)及以上結(jié)合位點(diǎn)。同型和亞類抗體骨架不同，通過(guò)限制結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)型，不僅影響下游功能，也影響結(jié)合親和力。想要確定何種同型和亞類可以改善結(jié)合和效應(yīng)功能，必須進(jìn)行更多研究工作。

最后，由于感染進(jìn)展相比癌癥和免疫系統(tǒng)疾病更加迅速，因此精確判斷何時(shí)給藥單抗治療感染也是一件十分挑戰(zhàn)的問(wèn)題。單抗是一種利用免疫系統(tǒng)的治療手段，對(duì)于免疫系統(tǒng)受損的患者來(lái)說(shuō)到后來(lái)也就沒(méi)有效果了。

雖然在單抗研發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)合適的靶標(biāo)和優(yōu)化單抗效果還面臨諸多挑戰(zhàn)，但總體來(lái)說(shuō)，單抗具有良好安全性，隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，成本也會(huì)降低，其藥代動(dòng)力學(xué)特性有助于單抗開(kāi)發(fā)成有效的治療手段。

成功姍姍來(lái)遲，但不會(huì)缺席

2012年12月迎來(lái)了全球第一個(gè)用于細(xì)菌感染的單抗藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了GSK的Raxibacumab，用于與抗生素聯(lián)用治療吸入性炭疽病。吸入性炭疽熱非常罕見(jiàn)，但暴露在感染動(dòng)物、受污染動(dòng)物產(chǎn)品或有意釋放炭疽孢子的環(huán)境中可能導(dǎo)致吸入性炭疽熱。當(dāng)人吸入炭疽菌孢子后，炭疽菌會(huì)在人體內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生毒素，這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重且不可逆的組織損傷甚至死亡。這兩種藥物都可以中和這種毒素。炭疽熱是一種潛在的生化恐怖襲擊威脅，原因是炭疽孢子難以被摧毀并且可以通過(guò)空氣傳播。2016年3月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了Elusys的Obiltoxaximab，同樣用于治療吸入性炭疽病。

雖然這兩個(gè)藥物是針對(duì)少見(jiàn)的炭疽熱，且更多的是為了美國(guó)應(yīng)對(duì)可能遭受的恐怖襲擊，對(duì)于全球抗擊耐藥菌戰(zhàn)斗并無(wú)直接益處。但是，人們可以看到單抗藥物是可以用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染的。果然，沒(méi)有等待多久，抗擊耐藥菌的武器庫(kù)中終于迎來(lái)了第一個(gè)單抗藥物，從此有了一個(gè)全新選擇。

2016年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市默沙東（Merck Sharp Dohme）的Bezlotoxumab（商品名Zinplava）。Bezlotoxumab是一種全人源單克隆抗體，結(jié)合艱難梭菌毒素B，用于正在接受艱難梭菌感染抗菌藥物治療或艱難梭菌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的18歲及以上患者減少艱難梭菌感染復(fù)發(fā)。

下面簡(jiǎn)單介紹一下艱難梭菌感染和Bezlotoxumab。

什么是艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）和艱難梭菌毒素B？艱難梭菌毒素B破壞腸壁，引起炎癥，從而引發(fā)艱難梭菌腸炎癥狀，包括腹痛和腹瀉。艱難梭菌感染致病機(jī)理如下：

一旦出現(xiàn)艱難梭菌復(fù)發(fā)，后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)逐漸上升，不得不繼續(xù)接受抗生素治療。隨著抗生素用藥次數(shù)和用量增多，出現(xiàn)耐藥菌的概率自然就會(huì)大幅上升。

艱難梭菌感染（CDI）發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，就美國(guó)2011年的數(shù)據(jù)來(lái)看：

45.3萬(wàn)例患者

2.9萬(wàn)例死亡

8.3萬(wàn)例首次復(fù)發(fā)

5.3萬(wàn)例多次復(fù)發(fā)

長(zhǎng)期以來(lái)一直沒(méi)有批準(zhǔn)用于預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的療法，而抗生素療法可以治療CDI，但是不能用于預(yù)防復(fù)發(fā)，相反還會(huì)加重破壞腸道菌群。

Bezlotoxumab最初是由麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院MassBio實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合Medarex（已被施貴寶收購(gòu)）開(kāi)發(fā)，后于2009年轉(zhuǎn)讓給默沙東，并于2016年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，填補(bǔ)了預(yù)防CDI復(fù)發(fā)領(lǐng)域的空白。兩項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)MODIFY I和MODIFY II表明單次給藥抗毒素藥物Bezlotoxumab聯(lián)用艱難梭酸菌抗生素標(biāo)準(zhǔn)療法相比單用標(biāo)準(zhǔn)療法，可大大降低艱難梭酸菌感染復(fù)發(fā)，而且這一作用可以維持12周，即使是艱難梭酸菌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群也是如此。聯(lián)合療法預(yù)防CDI復(fù)發(fā)率可以降低約40%。

在第一個(gè)用于抵抗耐藥菌的單抗藥物批準(zhǔn)上市之后，我們對(duì)單抗藥物抵抗其他耐藥菌有了更多期待。以下梳理了用于預(yù)防或治療耐藥菌的正處于臨床研究中后期的單抗藥物，從數(shù)量上看雖然遠(yuǎn)少于目前十分熱門(mén)的腫瘤免疫和自身免疫系統(tǒng)領(lǐng)域，但從改變抗菌策略和充實(shí)抗菌產(chǎn)品線角度來(lái)看，意義是深遠(yuǎn)的。

中后期臨床研究階段的抗耐藥菌單抗藥物

抗生素大國(guó)，不能缺席

作為一個(gè)抗生素大國(guó)，中國(guó)為全球供應(yīng)抗生素中間體、原料藥和制劑，國(guó)內(nèi)無(wú)論是獸用還是人用也消耗大量抗生素。很多本土藥企是靠抗生素發(fā)家致富的，國(guó)營(yíng)企業(yè)也好，民營(yíng)企業(yè)也罷，對(duì)抗生素事業(yè)念念不忘。但是面對(duì)步步趨緊的限抗政策，又心生膽怯，在盡量保住老本的同時(shí)另謀出路。能夠堅(jiān)守抗生素新藥研發(fā)的企業(yè)少之又少，對(duì)此表示贊賞，畢竟在耐藥性問(wèn)題越發(fā)嚴(yán)峻的當(dāng)下，我們?nèi)匀黄惹行枰滤幙箵裟退幘?/p>

山窮水復(fù)疑無(wú)路，柳暗花明又一村。在抗擊耐藥菌的戰(zhàn)場(chǎng)上，我們所能開(kāi)發(fā)的武器除了抗生素，還能有其他，包括如今紅紅火火的單抗藥物。單抗藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)理，不會(huì)產(chǎn)生新的耐藥性問(wèn)題，還可以與抗生素聯(lián)合使用，減少抗生素使用，更好地預(yù)防耐藥菌感染。從眾多抗生素企業(yè)來(lái)說(shuō)，不僅與原有產(chǎn)品線有機(jī)組合，還能順勢(shì)進(jìn)入單抗研發(fā)生產(chǎn)，并以此拓展到其他治療領(lǐng)域。

當(dāng)然抗體抗菌藥還是一個(gè)新興的領(lǐng)域，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市藥品也很少，在研產(chǎn)品也不是特別多。不過(guò)，我們還是十分欣喜地看到，國(guó)內(nèi)也有先行者投身其中。

2018年2月，深圳海普瑞與上表中提到的Aridis公司成立合資公司，引進(jìn)AR-301和AR-101兩個(gè)在研藥物，開(kāi)創(chuàng)了這一領(lǐng)域的合作先例。

2018年7月，傳染病免疫診療技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)在上海成立，該平臺(tái)著眼于打通從原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)新疫苗和抗體藥物的研制路徑，研制抗感染抗體和新型疫苗，提升我國(guó)傳染病相關(guān)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

2018年7月，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院與邁威（上海）生物科技有限公司簽署人民幣2500萬(wàn)元的技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，雙方將基于同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院抗感染藥物研究實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成果，合作開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗“超級(jí)耐藥菌”感染的單克隆抗體藥物。此次轉(zhuǎn)讓的成果是基于超級(jí)耐藥菌感染后損傷人體組織的重要毒力因子而開(kāi)發(fā)的人源化單克隆抗體靶向藥物。

星星之火，可以燎原。雖然現(xiàn)在從事抗感染單抗藥物研發(fā)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)還很少，但是有理由相信，我國(guó)面臨嚴(yán)峻的耐藥性問(wèn)題，對(duì)全新抗感染藥物的需求是十分迫切的。隨著臨床應(yīng)用取得更多實(shí)際獲益和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以及單抗生產(chǎn)檢測(cè)技術(shù)不斷進(jìn)步，成本進(jìn)一步降低，單抗藥物在抗感染領(lǐng)域?qū)?huì)有更大作為。