依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研，并由強生制藥合作銷售的全球首個布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，下文簡稱BTK激酶）抑制劑，最早于2013年11月獲FDA批準，目前的適應證包括：套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞白血?。⊿LL）、特發(fā)性巨球蛋白血癥與外套層淋巴瘤。2017年10月，F(xiàn)DA批準了第二個BTK激酶抑制劑acalabrutinib（商品名Calquence），用于治療MCL。

BTK激酶是一種胞漿蛋白，屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，主要在B細胞中表達，分布于淋巴系統(tǒng)造血及血液系統(tǒng)，參與調(diào)控B細胞的增殖、分化與凋亡，并在多個信號通路中扮演重要的角色。

BTK激酶與B細胞發(fā)育密切相關，其功能障礙常常導致嚴重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B細胞發(fā)育成熟并行使其免疫功能的關鍵因素；BTK激酶在B細胞的增殖及凋亡事件中，具有舉足輕重的作用；BTK激酶還參與過敏反應的過程，在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能。BTK激酶還在炎癥反應中扮演重要的角色，其與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關聯(lián); 已有的研究提示，BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個理想靶點。

目前，國內(nèi)外許多制藥公司將目光投向BTK激酶，尋找其有效的抑制劑用于治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過PCT化合物專利的檢索與分析，探討了BTK激酶抑制劑開發(fā)的趨勢，并總結了BTK激酶抑制劑中常用的結構母核。

1、專利檢索與分析方法

1）數(shù)據(jù)庫：WIPO的Patentscope數(shù)據(jù)庫

2）檢索式：

式①：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO；

式②：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO

3）數(shù)據(jù)處理與信息提取

合并式①與式②檢索得到的專利信息，采用EXCEL去重，閱讀專利名稱與摘要，篩選出化合物專利，提取以下信息：申請?zhí)枺ê猩暾埬晷畔ⅲ?、主分類號、申請人錄入EXCEL表格，采用數(shù)據(jù)透視表進行分析。

2、結果

1）申請數(shù)量趨勢分析

通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請量變化趨勢如圖1所示。

圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢

通過本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利最早于1999年申請（WO1999054286），申請人為Parker Hughes Institute，此后直至2005年的年度申請量一直處于低位運行，有起伏也有中斷，說明這一時期的BTK激酶抑制劑的開發(fā)尚處于萌芽階段。

2006年的申請量出現(xiàn)第一次驟增，此后直至2011年的年度申請量亦有起伏，但整體上顯著高于1999年~2005年的水平。這一時期包括了依魯替尼的化合物專利WO2008039218。

2012年的申請量出現(xiàn)第二次驟增，其增長勢態(tài)一直保持至2014年，說明這一時期的BTK激酶抑制劑開發(fā)進入了高速增長期。雖然2014年以后的申請量持續(xù)走低，但每年的申請量仍然保持在30件以上，而且考慮到PCT專利從申請到公開尚需要6~18月的時間，因此2017年的申請量可能會高于2016年，所以BTK激酶抑制劑的開發(fā)是否已經(jīng)進入成熟期或衰退期尚無定論。

2）申請人分析

根據(jù)本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利總申請量排名前10的申請人及其申請活躍時間如表1所示。

表1 申請人分析

從上表1可以看出，除了布局較早的CGI公司與IRM已經(jīng)自2009年以后再無化合物專利申請，其他公司的研發(fā)活動一直保持至近兩年。

3、化合物結構特征分析

1）TOP5分析

根據(jù)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利引用最多的4種主分類號及其代表的結構如表下所述。

① C07D487/04

70件專利以此為主分類號，該分類號代表在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物，不包含在C07D 451/00至C07D 477/00組中，而且是含有兩個雜環(huán)的稠合體系。

以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢如圖2所示。

圖2以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢

圖2所示的化合物專利中申請時間最晚的是WO2018130213，其代表化合物結構如下所示。

② C07D401/14

24件專利以此為主分類號。該分類號具體代表：含有3個或更多個雜環(huán)的雜環(huán)化合物，而且以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，至少有1個環(huán)是僅含有1個氮原子的六元環(huán)。

以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請趨勢如圖3所示。

圖3以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢

圖3所示的專利中申請時間最晚的是WO2018033556，其代表化合物的結構如下所示。

③ C07D471/04

22件專利以此為主分類號，該分類號具體代表：

C07D 471/00在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子、其中至少1個環(huán)是含有1個氮原子的六元環(huán)的雜環(huán)化合物，C07D 451/00至C07D 463/00不包括的

在稠環(huán)系中含兩個雜環(huán)

鄰位稠環(huán)系

以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請變化情況如圖4所示。

圖4以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢

圖4所示專利申請時間最晚的是WO2018035080，其代表化合物結構如下所示。

④ C07D403/12

12件專利以此為主分類號，該分類號具體代表：

雜環(huán)化合物，含有兩個或更多的雜環(huán)，以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，C07D 401/00組不包含的

含兩個雜環(huán)〔2〕

被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕

以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢如圖5所示。

圖5以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢

圖5所示的專利中申請最晚的是WO2018098275，其代表化合物的結構如下所示。

2）近三年內(nèi)出現(xiàn)的新結構

近三年內(nèi)（2015至今申請）出現(xiàn)的新主分類號與其代表結構如表2所示。

表2近5年內(nèi)出現(xiàn)的新分類號及其代表結構

4. 結論與討論

從本文的分析可以看出，BTK激酶是一種方興未艾的靶點，2014至今仍然有一定數(shù)量的化合物專利申請，而且隨著新結構的開發(fā)，相信未來的幾年內(nèi)會有數(shù)種BTK激酶抑制劑進入臨床試驗階段。