近日，由上海復星醫(yī)藥及ZPG Pharma共同投資創(chuàng)建的復星弘創(chuàng)（蘇州）醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合愛爾蘭國立高威大學領(lǐng)導的研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制IRE1 RNase活性調(diào)節(jié)腫瘤細胞的分泌組可以增強化藥對腫瘤的響應，這一發(fā)現(xiàn)將有助于改善服用化藥后引起的分泌組變化導致的腫瘤復發(fā)，更加有效的抗擊癌癥，為提高化療效果帶來新的治療策略。其結(jié)果發(fā)表在8月15日國際著名期刊《Nature Communications》上，題為"Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy"。

復星弘創(chuàng)總裁曾慶平博士名列作者名單

在這項研究中，研究者使用一種小分子抑制劑MKC8866，在三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中評估了阻斷IRE1 RNase活性的作用。MKC8866是一種選擇性的IRE1 RNase抑制劑，具有可接受的藥代動力學和毒性特征。在乳腺癌細胞中，通過MKC8866抑制IRE1 RNase活性，會導致包括IL-6、IL-8、趨化因子（C-X-C）配體1（CXCL1）、轉(zhuǎn)化生長因子2（TGFβ2）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），將IRE1 RNase活性與保持原致癌基因分泌蛋白質(zhì)組聯(lián)系起來。

化療誘導的分泌組變化是腫瘤復發(fā)的已知促進劑。紫杉醇是一種常用的治療TNBC的化療藥物，它與促致瘤性因子的產(chǎn)生有關(guān)。該研究結(jié)果表明，這種情況在一定程度上依賴于IRE1 RNase活性，這使我們提出，IRE1 RNase抑制劑與化療藥物如紫杉醇的結(jié)合可能比單純的化療更有效。與僅使用單一載體的TNBC細胞相比，在使用MKC8866處理的TNBC細胞中，乳房X光體的形成減少了。同樣地，在體內(nèi)，與紫杉醇聯(lián)合使用的MKC8866增強了紫杉醇的有效性，并在停止紫杉醇治療后限制腫瘤的再生長。

關(guān)于IRE1

IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）常駐型I跨膜蛋白，由一個N端ER腔域和一個擁有激酶和RNase活性的C端胞內(nèi)域組成。

圖1：ER壓力激活I(lǐng)RE1 RNase活性原理

[來源：The EMBO Journal]

IRE1功能在ER壓力中被廣泛研究，它構(gòu)成了ER未折疊蛋白反應（UPR）的重要促進生存分支。ER中未折疊蛋白質(zhì)的積累觸發(fā)了IRE1 形成二聚物和反式自磷酸化作用，促進它的激活。激活的IRE1通過RNase活性裂解XBP1信使RNA。隨后對XBP1信使RNA進行重新拼接形成XBP1（XBP1s）轉(zhuǎn)錄因子。XBP1s在UPR中，主要編碼自適應、有利于生存的基因表達。除了XBP1的拼接之外，IRE1 RNase活性促進了RNA的選擇性降解,這個過程被稱為受調(diào)控的IRE1依賴衰變（RIDD）。與IRE1-XBP1s軸相似，RIDD信號在細胞應激反應中與促進生存和死亡的角色相關(guān)聯(lián)，這取決于初始壓力的持續(xù)時間和嚴重程度[圖1]。

ER壓力異常與癌癥等多種疾病相關(guān)

在ER正常壓力下，在ER中出現(xiàn)的錯誤折疊的蛋白質(zhì)會被重新折疊，而不能重新折疊成正常結(jié)構(gòu)的蛋白會通過ER相關(guān)降解（ERAD）途徑降解。未折疊的蛋白反應（UPR）由未折疊的或錯誤折疊的蛋白積累引起，從而停止蛋白質(zhì)的翻譯并誘導應激反應基因。在長時間的壓力下，UPR會引起細胞凋亡?；疾〉臓顟B(tài)通常是由于UPR的失敗而產(chǎn)生的。如果UPR信號級聯(lián)通路被下調(diào)，就可能導致UPR反應不充分，因此，不能產(chǎn)生足夠的響應來減輕ER的壓力，造成非酒精性脂肪肝（NAFLD）、II型糖尿?。═2D）和癌癥等疾病。蛋白質(zhì)編碼基因的突變可能導致合成的蛋白質(zhì)被錯誤折疊，并迅速形成聚合物，ERAD不能充分降解蛋白質(zhì)，而UPR無法補償ER的壓力，通常會造成退化性疾病，如帕金森癥（PD）、亨廷頓氏病（HD）和阿爾茨海默?。ˋD）[圖2]。

圖2：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力相關(guān)疾病

[來源：Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / doi 10.1042/BSR20140058]

未折疊的蛋白反應（UPR）在腫瘤發(fā)生中的參與是親密而復雜的。隨著惡性腫瘤的發(fā)生和腫瘤的快速生長，血管的不充分可能會導致微環(huán)境的壓力，如缺氧和營養(yǎng)流失。此外，由于基因突變引起的生物分子合成缺陷等腫瘤內(nèi)在的壓力因素，可能會進一步提升內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的壓力。在腫瘤發(fā)生的時候，UPR的"悖論"就開始了，UPR上調(diào)蛋白質(zhì)折疊能力，確保蛋白質(zhì)折疊的持續(xù)完整性，維持細胞的生存。研究表明，在這種情況下，UPR可以保護致瘤細胞在缺氧條件下不發(fā)生細胞凋亡，因此抑制IRE1 RNase活性阻斷這一UPR反應也就可以提高化藥對癌癥的響應。

參考來源：

1. Biosci. Rep. (2014) / 34 / art:e00118 / DOI: 10.1042/BSR20140058.

2. Nature Communications. (2018) 9:3267 / DOI: 10.1038/s41467-018-05763-8.