氮（Nitrogen）是人體所有蛋白質(zhì)、RNA和DNA的基本組成部分，因此，癌變的腫瘤對(duì)氮的需求也非常貪婪，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，在很多癌癥中，癌癥患者機(jī)體中的氮代謝都被改變了，其能在體液中產(chǎn)生一種可檢測(cè)到的變化，并且導(dǎo)致癌癥組織中出現(xiàn)新的突變，相關(guān)研究或能幫助研究人員開發(fā)出新方法來(lái)對(duì)癌癥進(jìn)行早期檢測(cè)，并且有效預(yù)測(cè)患者接受免疫療法的成功率。

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當(dāng)機(jī)體利用氮時(shí)，這些氮來(lái)自于肝臟中一系列生化反應(yīng)所產(chǎn)生的含氮廢物（尿素），該過程稱之為尿素循環(huán)，由于這種循環(huán)過程，機(jī)體的尿素會(huì)被排出到血液中，隨后通過尿液被排出體外。此前研究中，研究者Ayelet Erez發(fā)現(xiàn)，在很多癌變腫瘤中，尿素循環(huán)中的一種特殊酶類會(huì)處于失活狀態(tài)，從而就會(huì)增加氮的利用用來(lái)合成嘧啶，進(jìn)而支持癌細(xì)胞RNA和DNA的合成以及癌癥的進(jìn)展。

這項(xiàng)研究中，研究人員通過研究在尿素循環(huán)額外的酶類中鑒別出了一系列改變，這些改變能夠增加用來(lái)合成嘧啶的含氮化合物的可用性，而這些改變最終會(huì)增加腫瘤中嘧啶的水平，并且促進(jìn)癌癥發(fā)生突變。文章中，研究人員對(duì)小鼠機(jī)體結(jié)腸癌腫瘤中尿素循環(huán)酶的表達(dá)進(jìn)行了改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組而言，這些小鼠血液中尿素水平下降了，而且研究者還在這些小鼠的尿液中檢測(cè)到了嘧啶的存在，隨后研究人員調(diào)查了100名癌癥患兒的醫(yī)療記錄來(lái)檢查其機(jī)體的尿素水平，結(jié)果表明，相比同齡健康兒童而言，在這些患兒入院時(shí)其機(jī)體血液中的尿素水平下降了。

研究結(jié)果表明，肝臟和腫瘤中尿素循環(huán)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致氮相關(guān)標(biāo)志物的產(chǎn)生，從而幫助癌癥的早期發(fā)現(xiàn)，未來(lái)的檢測(cè)可能依賴于研究人員對(duì)個(gè)體血液中尿素水平及尿液中嘧啶水平的評(píng)分，以此來(lái)發(fā)出癌癥是否在機(jī)體中潛伏的警報(bào)。研究者Erez說道，標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)常常會(huì)測(cè)定血液中高水平的尿素，但如今我們卻發(fā)現(xiàn)，較低水平的尿素也能表現(xiàn)出一些問題，癌變細(xì)胞并不會(huì)浪費(fèi)任何東西，其會(huì)盡可能多地利用氮，而不是像正常細(xì)胞那樣以尿素的形式來(lái)處理氮。

此外，當(dāng)對(duì)癌癥基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，研究人員還發(fā)現(xiàn)，尿素循環(huán)的失調(diào)在很多癌癥類型中非常普遍，而且其常常會(huì)伴隨特殊的突變發(fā)生，而這些突變或許源于嘧啶合成水平的增加。這些嘧啶相關(guān)的突變常常是一把雙刃劍，從一方面來(lái)講，其會(huì)促進(jìn)癌癥惡化，減少患者的生存率，但其同時(shí)又會(huì)產(chǎn)生特殊的蛋白片段來(lái)讓腫瘤對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)更加敏感。因此，攜帶失調(diào)尿素循環(huán)的腫瘤常常會(huì)對(duì)免疫療法更加敏感，即患者機(jī)體的免疫機(jī)制能有效檢測(cè)并且清除腫瘤。

對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，那些具有失調(diào)尿素循環(huán)酶類特性的腫瘤常常對(duì)免疫療法反應(yīng)更為敏感，當(dāng)研究人員誘導(dǎo)小鼠機(jī)體腫瘤尿素循環(huán)酶類發(fā)生失調(diào)后，他們發(fā)現(xiàn)，相比攜帶相同完整酶類活性的腫瘤而言，腫瘤中尿素循環(huán)酶類失調(diào)的小鼠能夠?qū)γ庖忒煼ǚ磻?yīng)更好。如果研究人員在動(dòng)物和人類機(jī)體的大規(guī)模研究中證實(shí)上述結(jié)果的話，其或有望幫助開發(fā)一種新型檢測(cè)技術(shù)來(lái)評(píng)估基于組織病理染色的免疫療法治療的成功率，而不是更復(fù)雜的基因組分析，腫瘤組織中尿素酶類水平表達(dá)的失調(diào)也就表明，這些患者更容易對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。

最后研究者表示，另外一個(gè)值得探索領(lǐng)域就是，在進(jìn)行免疫療法之前對(duì)腫瘤進(jìn)行遺傳修飾是否能夠誘導(dǎo)上述失調(diào)過程，從而增加療法的有效性；這種操作就包括有意地干擾腫瘤的尿素循環(huán)，這種干擾會(huì)在蛋白質(zhì)中產(chǎn)生嘧啶相關(guān)的突變，從而幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)有效識(shí)別并且破壞腫瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Joo Sang Lee, Lital Adler, Hiren Karathia, et al. Urea Cycle Dysregulation Generates Clinically Relevant Genomic and Biochemical Signatures. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019

原標(biāo)題：Cell：重磅！干擾氮代謝過程或會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)生