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今天開發(fā)有效成分塞拉西濱（psilocybin）的公司Compass宣布FDA已經(jīng)允許該藥物開始抗抑郁二期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)將招募216位對已有藥物耐受抑郁病人，將在北美歐洲的十幾個試驗(yàn)中心進(jìn)行。如果這個試驗(yàn)成功該公司準(zhǔn)備開始三期臨床。

藥源解析

抑郁是當(dāng)今最大致殘疾病之一，但因機(jī)理復(fù)雜、臨床前模型不可靠已經(jīng)沒有什么人開發(fā)此類藥物。最近只有Sage的別孕烯醇酮平臺產(chǎn)生兩個可能用于產(chǎn)后抑郁和重度抑郁的新機(jī)理藥物，有望近期上市。另一個來自毒品的藥物氯胺酮（俗稱K粉）的一個純對映體吸入劑型也在成人頑固性抑郁三期臨床產(chǎn)生陽性結(jié)果，但這個產(chǎn)品副作用不小。這個純對映體制劑獲得FDA突破性藥物地位。

塞拉西濱是一個磷酸前藥，在體內(nèi)水解成一個5-羥色胺類似物（4-羥二甲色胺）?？梢韵胂筮@個化合物與14個5-羥色胺受體和類似的GPCR如多巴胺受體都會有不同程度結(jié)合，是絕對的多機(jī)理藥物（polypharmacology）。4-羥二甲色胺還會繼續(xù)代謝生成其它化學(xué)活性物質(zhì)，可能與多種蛋白產(chǎn)生非特異反應(yīng)。塞拉西濱的低選擇性和化學(xué)活性代謝產(chǎn)物令這個產(chǎn)品的毒副作用成為一個重要開發(fā)障礙。

這是個常見毒品，令人產(chǎn)生幻覺和解離性障礙，所以有理論認(rèn)為這東西可以重啟人腦設(shè)置、令中樞疾病患者重新格式化大腦硬盤。早就有個例報(bào)道這東西對治療抑郁很有效，小型臨床研究顯示塞拉西濱確實(shí)療效顯著。去年一個19人參與的臨床研究顯示兩次給藥（間隔一周）后所有患者用藥后都癥狀緩解、一半患者療效持續(xù)5周。當(dāng)然抑郁癥安慰劑效應(yīng)很大，所以這種沒有對照的試驗(yàn)本身意義有限。但是監(jiān)測腦內(nèi)血流和供氧的功能核磁共振成像（fMRI）研究顯示該藥物可以降低杏仁核血流，而這個指標(biāo)是其它抗抑郁藥物的療效標(biāo)記之一，這為塞拉西濱增加了可信度。另一個雙盲對照試驗(yàn)也顯示單次給藥即可產(chǎn)生顯著、持久抗抑郁療效，6個月跟蹤時(shí)80%患者仍然有效，但1/3患者血壓升高。

毒品變藥品雖然不能說是象雨后的蘑菇，但現(xiàn)在也已有幾個成功案例。除了上面的氯胺酮，來自大麻的大麻二酚液體制劑Epidiolex已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療兩歲以上兒童的Lennox-Gastaut 和Dravet 綜合征。因?yàn)檫@是個常見毒品所以使用人群較大、當(dāng)然也包括一些抑郁患者。從臨床尋找先導(dǎo)物曾是一個主流模式，但隨著生物學(xué)的飛速進(jìn)展很多疾病已經(jīng)擺脫了這個守株待兔的被動模式。但對于機(jī)理復(fù)雜的疾病如抑郁和5-腔色胺這樣選擇性差、評價(jià)難度大的藥物這個模式依然可能是最有效的藥物發(fā)現(xiàn)手段。如果一個藥物在臨床顯示療效和安全性，臨床前動物模型表現(xiàn)多惡劣、選擇性多差就都成了小毛病。當(dāng)然多數(shù)化合物從倫理考慮不能隨便給人使用，而毒品雖然也不安全但因?qū)医恢咕龟幉铌栧e成為一個獨(dú)特篩選藥物平臺。