來自諾華和吉利德的兩款CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）和Yescarta（axicabtagene ciloleucel）近日在歐盟監(jiān)管方面同時傳來了喜訊。

諾華方面，Kymriah已獲批用于兩種B細(xì)胞惡性腫瘤：1、病情難治或移植后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)2次及以上復(fù)發(fā)的25歲及以下B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）兒童和年輕成人患者；2、既往接受2種或多種系統(tǒng)療法治療失敗的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。吉利德方面，Yescarta也已獲批用于兩種侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）：既往已接受2種或2種以上系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)性或難治性DLBCL和原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者。

這也意味著，繼美國市場之后，兩家藥企在CAR-T領(lǐng)域的激烈商業(yè)化戰(zhàn)火已順利蔓延至整個歐洲大陸。在該市場，Yescarta將繼續(xù)與Kymriah在DLBCL治療領(lǐng)域展開直接競爭。

Kymriah的獲批是基于2個關(guān)鍵性II期臨床研究ELIANA和JULIET的數(shù)據(jù)。其中，ELIANA是首個兒科全球性CAR-T細(xì)胞療法注冊臨床研究，JULIET則是評估Kymriah治療R/R DLBCL成人患者的首個多中心全球性注冊研究，同時也是評估一種CAR-T細(xì)胞療法治療DLBCL的最大規(guī)模的全球研究。在這些研究中，Kymriah在2個難治性患者群體中顯示出強(qiáng)勁而持久的應(yīng)答率和一致的安全性特征。

具體數(shù)據(jù)為：1、ELIANA研究，對75例輸注Kymriah的患者進(jìn)行了3個月或更長時間的隨訪，數(shù)據(jù)顯示，81%的患者實(shí)現(xiàn)全面緩解（95%CI:71%-89%），其中80%的患者在6個月時仍處于緩解狀態(tài)。60%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），21%的患者實(shí)現(xiàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的CR（CRi）。在緩解期的患者中，100%在骨髓中沒有檢測到微小殘留病灶（MRD）。6個月總生存（OS）率為90%，12個月總生存率為76%，中位OS為19.1個月（95%CI:15.2-NE）。

2、JULIET研究，對輸注Kymriah治療的93例可評估患者進(jìn)行了3個月或更長時間的隨訪，數(shù)據(jù)顯示，總緩解率為52%（95%CI:41%-62%），其中完全緩解率為40%，部分緩解率為12%。6個月和12個月無復(fù)發(fā)生存率分別為68%和65%。在數(shù)據(jù)截止時，中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到。在所有輸注Kymriah治療的患者中（n=111），12個月總生存率為49%，中位OS為11.7個月（95%CI:6.6-NE）。

Yescarta的獲批是基于在難治性、侵襲性NHL成人患者中開展的單臂臨床研究ZUMA-1的數(shù)據(jù)。該研究中，接受單次輸注Yescarta治療后，72%（n=73/101）的患者實(shí)現(xiàn)了緩解，其中52%（n=52/101）實(shí)現(xiàn)了完全緩解（中位隨訪15.1個月，由獨(dú)立審查委員會評估）。在輸注后1年，60%的患者存活（95%CI:50.2-69.2），中位OS尚未達(dá)到（95%CI:NE）。

2018H1商業(yè)化情況：Kymriah遠(yuǎn)遜于Yescarta

CAR-T療法與常規(guī)的小分子或生物療法不同，它是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta的原理均是將患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾表達(dá)一種旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受體（CAR），CD19是一種表達(dá)于多種血液腫瘤細(xì)胞表面的抗原蛋白，包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病細(xì)胞。

在美國市場，Kymriah和Yescarta分別于2017年8月和10月獲批。截至目前，Kymriah已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：1）用于難治性或復(fù)發(fā)至少2次的B-ALL兒童和年輕成年患者；2）用于經(jīng)歷過2種或更多種系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括DLBCL、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL。Yescarta已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：既往接受兩種或多種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療，包括DLBCL、PMBCL、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。

商業(yè)化方面，根據(jù)諾華公布的2018H1報(bào)告，Kymriah在今年上半年的銷售總額僅為2800萬美元。而吉利德Yescarta同期的銷售額則高達(dá)1.08億美元。截止目前，Yescarta已獲美國60多個腫瘤中心的準(zhǔn)入資格，目標(biāo)患者覆蓋率達(dá)到了80%。

目前，雙方也在積極籌備各自CAR-T產(chǎn)品在歐洲市場的制造和銷售。今年7月，諾華與法國生物技術(shù)公司CELLforCURE達(dá)成合作協(xié)議生產(chǎn)CAR-T療法。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，在諾華將創(chuàng)新制造技術(shù)轉(zhuǎn)移給CELLforCURE之后，后者將從2019年初開始生產(chǎn)諾華的CAR-T產(chǎn)品，供應(yīng)整個歐洲市場。而吉利德也透露，該公司將在荷蘭建設(shè)一個11.7萬平方公尺的生產(chǎn)廠，以支持該公司產(chǎn)品在歐洲市場的銷售，新廠房預(yù)計(jì)將在2020年投入使用。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah? (tisagenlecleucel)

2、Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) Receives European Marketing Authorization for the Treatment of Relapsed or Refractory DLBCL and PMBCL, After Two or More Lines of Systemic Therapy