隨著阿片類藥物上癮危機在美國愈演愈烈，科學(xué)家們和醫(yī)藥公司也加大了研發(fā)更安全，更不易上癮的止痛藥的力度。如今，多個研發(fā)團隊已經(jīng)在研制創(chuàng)新阿片類藥物，或者替代藥物方面取得顯著進展。日前，《科學(xué)》雜志撰文對在這一領(lǐng)域的突出進展進行了盤點。今天我們將為讀者介紹這篇盤點，一起看一看在創(chuàng)新止痛藥領(lǐng)域方面的最新研究。

阿片類藥物是強力止痛藥的原因是他們可以與大腦和脊髓中一個關(guān)鍵性膜蛋白相結(jié)合，這就是µ阿片受體（MOR）。當MOR被激活以后，它能夠通過細胞內(nèi)G蛋白來引發(fā)分子級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致疼痛緩解。但是傳統(tǒng)的阿片類藥物同時會激活另一個細胞內(nèi)蛋白，它就是β抑制蛋白（β-arrestin）。這種蛋白會導(dǎo)致呼吸抑制和便秘，它們是阿片類藥物最常見的副作用。

日前在舊金山舉行的美國化學(xué)會（ACS）的會議上，位于舊金山的Nektar Therapeutics公司提出了一個新策略。該公司的NKTR-181是一種改良的羥考酮（oxycodone）。在動物實驗中，它跨越血腦屏障的速度比羥考酮要慢70倍。通常羥考酮會觸發(fā)一個止痛和欣快的高峰，這是由于它可以在大腦中導(dǎo)致多巴胺的迅速釋放。而NKTR-181導(dǎo)致多巴胺的釋放過程更為漫長，從而在持久止痛的同時降低欣快感。在包含600名患者的臨床試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)它與羥考酮相比，導(dǎo)致更少上癮現(xiàn)象和其它副作用。

“它顯然是一種有效的止痛藥，”基因泰克公司的藥物化學(xué)家Steven McKerrall先生說：“而且他們將緩釋功能整合到了藥物本身。”但是他同時警告阿片上癮的患者已經(jīng)想出過辦法來繞過已有的緩釋配方，比如壓碎帶有緩釋外層的藥片。“上癮的人總會想出辦法來的。”Scripps研究所的生物化學(xué)家Laura Bohn女士說。

Astraea Therapeutics公司研發(fā)的新化合物不給上癮患者破壞緩釋功能的機會。該公司的AT-121能夠同時激活兩種大腦分子，除了激活MOR以外，它還可以激活孤啡肽阿片樣受體（nociceptin opioid receptor, NOR）。當NOR在大腦中被激活時，它可以對抗MOR激活的效果。同時，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它區(qū)域增強MOR介導(dǎo)的止痛效應(yīng)。

在近期的《Science Translational Medicine》發(fā)表的一項研究中，Astraea的研究人員發(fā)現(xiàn)，接受AT-121治療的猴子獲得的疼痛緩解是同樣劑量嗎啡的100倍以上。而且，這一藥物沒有觸發(fā)呼吸抑制，成癮行為和對藥物的耐受反應(yīng)。AT-121還可以對抗由標準阿片類藥物導(dǎo)致的上癮。由于羥考酮上癮而自我服用羥考酮的猴子在接受AT-121治療之后，繼續(xù)尋找羥考酮的活動急劇下降。“實驗結(jié)果看起來非常有前景。”Bohn女士說。

完全避免阿片類受體是另一種在鎮(zhèn)痛同時降低上癮風險的策略。Aptinyx公司研發(fā)的一種化合物名為NYX-2925，它能夠激活NMDA受體。NMDA能夠幫助加強與學(xué)習和記憶相關(guān)的神經(jīng)突觸的強度。雖然急性疼痛與學(xué)習成份無關(guān)，但是慢性疼痛被認為會導(dǎo)致長期神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化，而這種變化的一部分是由NMDA介導(dǎo)的。

很多眾所周知的藥物能夠阻斷這些受體，例如氯胺酮和美沙酮，他們在止痛的同時與阿片類藥物相比更不容易上癮。但是這些藥物會對其它靶點產(chǎn)生作用，因此帶來其它的副作用。數(shù)據(jù)顯示，NYX-2925的特異性更高。在小鼠和大鼠的臨床前實驗中，這一化合物可以緩解疼痛，并且對與學(xué)習和記憶相關(guān)的神經(jīng)突觸進行重塑，將那些已經(jīng)習慣于疼痛的神經(jīng)通路重新連接。

實驗結(jié)果“很令人興奮”，安進（Amgen）公司的藥物化學(xué)家Ben Milgram先生說。Aptinyx現(xiàn)在在臨床2期試驗中檢驗NYX-2959在治療糖尿病神經(jīng)痛和纖維肌痛（fibromyalgia）患者時的療效。

在這一會議中發(fā)布的大多數(shù)研究只進行過動物實驗，因此這些在研藥物還需要跨越很多障礙才能夠成為獲批藥物。然而，它們給研究人員帶來了希望。“這是令人鼓舞的，”Bohn女士說：“我們看到了推動研發(fā)非阿片類止痛藥的巨大力量。”

參考資料：

[1] Service, (2018). New pain drugs may lower overdose and addiction risk. Science, http://doi.org/10.1126/science.361.6405.831

[2] Ding, et al., (2018). A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science Translational Medicine, http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar3483