日前，國(guó)務(wù)院發(fā)文支持尚未盈利的創(chuàng)新型企業(yè)上市，可見國(guó)家及政府是非常支持、重視醫(yī)藥創(chuàng)新的，而說到創(chuàng)新型藥企，不得不提有“研發(fā)一哥”稱號(hào)的恒瑞，堅(jiān)持全球創(chuàng)新的綠葉，不久前剛在港股上市的未盈利創(chuàng)新型企業(yè)歌禮、百濟(jì)神州……這些創(chuàng)新型藥企注重研發(fā)，其核心產(chǎn)品在各自細(xì)分領(lǐng)域地位顯著，研發(fā)管線非常豐富，不久的未來將會(huì)有大量本土創(chuàng)新藥獲批上市，甚至走向全球。

恒瑞：“創(chuàng)新+國(guó)際化”發(fā)展戰(zhàn)略

恒瑞醫(yī)藥以科技創(chuàng)新為戰(zhàn)略基點(diǎn)，以國(guó)際化為戰(zhàn)略目標(biāo)，多年來公司不斷提升研發(fā)水平，逐步實(shí)現(xiàn)由仿制為主向創(chuàng)新為主轉(zhuǎn)變，在抗腫瘤藥、手術(shù)用藥、心腦血管藥、造影劑等領(lǐng)域的創(chuàng)新與國(guó)際水平接軌，并實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新成果的全球化銷售。

科技創(chuàng)新

公司推行以創(chuàng)新支撐銷售、以銷售反哺創(chuàng)新的良性互動(dòng)機(jī)制，每年研發(fā)支出占銷售額的10%左右。2018年上半年，公司研發(fā)投入9.95億元，同比增長(zhǎng)27.26%，研發(fā)費(fèi)用占總營(yíng)業(yè)收入比重高達(dá)12.82%，繼續(xù)處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。

表1：2017年恒瑞醫(yī)藥及子公司在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額超過10億元的產(chǎn)品

(來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù))

2017年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端，恒瑞醫(yī)藥及子公司銷售超過10億元的產(chǎn)品共有8個(gè)，其中麻醉劑吸入用七氟烷(商品名凱特力)，在2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)麻醉劑品牌TOP20中，以13.85%的市場(chǎng)份額位居首位;肌肉松弛藥注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨，在2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)肌肉松弛藥品牌TOP20中，以40.67%的市場(chǎng)份額遙遙領(lǐng)先于其他廠家;造影劑碘佛醇注射液，在2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)造影劑品牌TOP20中，以13.91%的市場(chǎng)份額獨(dú)占鰲頭;礦物質(zhì)補(bǔ)充劑鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液，在2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)礦物質(zhì)補(bǔ)充劑品牌TOP20中，以14.21%的市場(chǎng)份額摘得桂冠。

表2：恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥物研發(fā)管線

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

截至目前，公司已上市的創(chuàng)新藥共有4個(gè)。艾瑞昔布是公司首個(gè)獲批的專利藥品，于2011年獲得生產(chǎn)批件，但由于當(dāng)時(shí)國(guó)家創(chuàng)新藥政策還未完善，所以艾瑞昔布上市后銷售情況并不樂觀，直到2017年才進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保;甲磺酸阿帕替尼于2014年獲批上市，2017年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額已經(jīng)接近15億元，目前肺癌、肝癌等新適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)行到臨床III期，預(yù)計(jì)明年會(huì)結(jié)束，阿帕替尼未來增量可期。

2018年獲批上市的創(chuàng)新藥有2個(gè)，硫培非格司亭是長(zhǎng)效G-CSF產(chǎn)品，于5月份獲批;馬來酸吡咯替尼于8月份獲批，該產(chǎn)品是以臨床II期的數(shù)據(jù)申報(bào)并獲批上市，無疾病進(jìn)展生存期18.1個(gè)月，對(duì)比用藥為7個(gè)月，生存期延長(zhǎng)了差不多一年的時(shí)間。此外，手術(shù)用藥瑞馬唑侖待獲批生產(chǎn)，重磅產(chǎn)品PD-1已申報(bào)生產(chǎn)，與百濟(jì)神州、君實(shí)生物等公司同處于第一梯隊(duì)。

國(guó)際化

截至目前，公司已有10個(gè)注射劑、4個(gè)固體等其他制劑、13個(gè)原料藥通過美國(guó)FDA和歐盟認(rèn)證，2017年有4個(gè)制劑品種已向FDA和歐盟提交認(rèn)證申請(qǐng)。目前已出口產(chǎn)品包括伊立替康、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、來曲唑、七氟烷等。

公司推進(jìn)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥在海外進(jìn)行臨床，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥在海外上市。2018年公司將SHR1459、SHR1266、SHR0302等創(chuàng)新藥許可給海外藥企進(jìn)行開發(fā);此外公司也引進(jìn)海外開發(fā)的新產(chǎn)品，拓展和豐富產(chǎn)品線，如止吐專利藥Rolapitant就是海外引進(jìn)的產(chǎn)品。

綠葉：全球創(chuàng)新型制藥企業(yè)

綠葉制藥立足全球研發(fā)、布局全球制造、放眼全球市場(chǎng)，聚焦中樞神經(jīng)、抗腫瘤、心血管、消化及代謝等高發(fā)病率及高增長(zhǎng)的治療領(lǐng)域。

表3：綠葉制藥核心產(chǎn)品

(來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù))

公司核心產(chǎn)品在各自細(xì)分市場(chǎng)具有領(lǐng)先地位，注射用紫杉醇脂質(zhì)體(商品名力撲素)是全球唯一獲批上市的紫杉醇脂質(zhì)體制劑，可用于治療多種癌癥，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗腫瘤化藥品牌TOP20中，綠葉制藥的力撲素以30.27億元的銷售額位居榜首，成為中國(guó)最普遍采用的抗癌藥品。

注射用甘氨雙唑鈉(商品名希美納)是國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)的腫瘤放療增敏劑，阿卡波糖膠囊(商品名貝希)是阿卡波糖全國(guó)獨(dú)家膠囊劑型，可配合飲食用于治療2型糖尿病，血脂康膠囊是首個(gè)擁有大型循證證據(jù)，已完成美國(guó)FDA臨床II期的國(guó)際公認(rèn)的國(guó)產(chǎn)調(diào)脂藥，注射用七葉皂苷鈉(商品名麥通納)是擁有國(guó)家新化合物專利的原研藥。富馬酸喹硫平片(商品名思瑞康)為阿斯利康王牌產(chǎn)品，于2018年被綠葉制藥收購(gòu)，目前已在全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。

表4：綠葉制藥國(guó)內(nèi)研發(fā)管線

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

綠葉制藥在國(guó)內(nèi)的研發(fā)主要聚焦在抗腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩大領(lǐng)域，共有4個(gè)產(chǎn)品處于臨床III期或完成臨床III期試驗(yàn)，其中用于治療精神分裂癥的LY03004進(jìn)展是最快的，處于臨床I期的LY03011已在美國(guó)與歐洲獲批上市，還在申請(qǐng)臨床階段的LY-021701已在歐洲獲批上市。

表5：綠葉制藥國(guó)外研發(fā)管線

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

從公司海外研發(fā)管線看，進(jìn)展最快的是用于治療精神分裂癥的LY03004，目前已完成臨床III期，預(yù)計(jì)明年年底之前會(huì)在中國(guó)、美國(guó)同步上市。公司在骨科領(lǐng)域也做了布局，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的LY06006目前在申請(qǐng)臨床階段。

天士力：致力于中藥國(guó)際化

天士力聚焦心腦血管、抗腫瘤、消化代謝三大領(lǐng)域，形成中藥、化藥、生物藥協(xié)同發(fā)展的大生物醫(yī)藥格局，中藥在做專、做強(qiáng)基礎(chǔ)上再做大，化藥主要針對(duì)的是有技術(shù)含量的產(chǎn)品，生物藥針對(duì)的是高端的創(chuàng)新藥。

表6：天士力核心產(chǎn)品

(來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù))

天士力已有多款產(chǎn)品上市，其中有3款產(chǎn)品表現(xiàn)突出，首先是復(fù)方丹參滴丸，近三年來在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額一直保持10%以上的增長(zhǎng)率，目前糖尿病視網(wǎng)膜病變適應(yīng)癥增補(bǔ)在即，已進(jìn)入相應(yīng)指南;急性高原反應(yīng)適應(yīng)癥已經(jīng)申報(bào)生產(chǎn);2016年已在美國(guó)完成III期臨床，是全球首例完成III期隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)的復(fù)方中藥制劑。

注射用重組人尿激酶原(商品名普佑克)于2017年7月降價(jià)14.52%進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，腦卒中適應(yīng)癥已開展臨床III期試驗(yàn)，肺栓塞適應(yīng)癥處于臨床II期階段;替莫唑胺膠囊(商品名蒂清)競(jìng)爭(zhēng)格局良好，有望首個(gè)通過一致性評(píng)價(jià)。

表7：天士力研發(fā)管線(部分產(chǎn)品)

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

公司通過自主研發(fā)、合作研發(fā)、項(xiàng)目引進(jìn)等多種模式，聚焦心腦血管、腫瘤、糖尿病、中樞神經(jīng)等多個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)新藥。據(jù)公司2018年中報(bào)數(shù)據(jù)，報(bào)告期內(nèi)公司正式立項(xiàng)的項(xiàng)目有77個(gè)，其中10個(gè)品種獲批臨床，5個(gè)品種申報(bào)生產(chǎn)。

歌禮：專注于肝病領(lǐng)域創(chuàng)新藥

歌禮制藥致力于解決抗病毒、癌癥、脂肪肝病三大領(lǐng)域中尚未被滿足的醫(yī)療需求，2018年5月7日，歌禮向港交所遞交IPO申請(qǐng)，2018年8月1日，歌禮成功登陸港股，成為港交所IPO新政后首家登陸港股的未盈利生物科技企業(yè)。

據(jù)歌禮制藥2018年中期報(bào)告數(shù)據(jù)，2017年公司處于未盈利狀態(tài)，2018年上半年，公司錄得收益共1.15億元，同比去年同期增長(zhǎng)332.8%，其中銷售產(chǎn)品(達(dá)諾瑞韋鈉片，商品名戈諾衛(wèi))收入2640萬元。

戈諾衛(wèi)是歌禮制藥首個(gè)上市產(chǎn)品，也是中國(guó)本土首個(gè)1類丙肝新藥，該產(chǎn)品從臨床I期、II期、III期到GMP核查，僅僅用了33個(gè)月的時(shí)間，這得益于該產(chǎn)品高達(dá)97%的治愈率以及較高的安全性;戈諾衛(wèi)于2018年6月8日獲批上市，6月27日就完成首單銷售，僅僅用了19天的時(shí)間，這有賴于公司精心打造的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。

表8：歌禮藥業(yè)研發(fā)管線

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

據(jù)歌禮制藥中報(bào)數(shù)據(jù)，除了已經(jīng)獲批上市的戈諾衛(wèi)，公司還有一款重磅產(chǎn)品拉維達(dá)韋已于2018年8月1日提交新藥申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年上半年可以上市。拉維達(dá)韋屬于泛基因型NS5A抑制劑，具有很高的耐藥基因屏障，拉維達(dá)韋與戈諾衛(wèi)共同服用或RDV/DNV治療方案，是一種治療HCV的全口服無干擾素治療方案。II/III期臨床試驗(yàn)已表明，RDV/DNV治療方案的治愈率(SVR12)達(dá)99%，相比當(dāng)前主要的聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療更具安全性，且持續(xù)治療時(shí)間短，僅為12周。

此外，公司在HIV、肝癌、丙肝等方面還有其他產(chǎn)品處于在研階段：1、HIV蛋白酶抑制劑-ASC09，具有6層抗耐藥屏障，目前已完成臨床IIa試驗(yàn);2、待提出新藥臨床申請(qǐng)的核苷類聚合酶抑制劑-ASC21;3、由美國(guó)引進(jìn)的肝癌新藥ASC06已完成臨床I期及I期拓展試驗(yàn)。

百濟(jì)神州：專注于生物技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域

百濟(jì)神州立志建立植根中國(guó)、全球領(lǐng)先的生物技術(shù)公司，2016年公司在美國(guó)納斯達(dá)克IPO上市，成為首個(gè)在美國(guó)上市的臨床開發(fā)階段的中國(guó)生物科技公司，2018年公司在香港上市，成為第二個(gè)成功登陸港股的生物創(chuàng)新型公司。

表9：百濟(jì)神州核心產(chǎn)品

(來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù))

百濟(jì)神州與新基、Mirati建立合作關(guān)系，目前已有3款產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)獲批上市。來那度胺膠囊(商品名瑞夫美)復(fù)發(fā)/難治性/新診斷的多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥已獲批上市，復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤已處于臨床III期。據(jù)百濟(jì)神州財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，3款產(chǎn)品上市后公司總收入遞增，2018年第一季度總收入為23.3百萬美元，第二季度總收入為31.4百萬美元。

表10：百濟(jì)神州國(guó)內(nèi)外研發(fā)管線

（來源：上市公司公告、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)）

2018年百濟(jì)神州有2款重磅產(chǎn)品申報(bào)上市，分別為zanubrutinib(BTK抑制劑)和tislelizumab(PD-1)。8月27日，國(guó)家藥監(jiān)局受理zanubrutinib(BTK抑制劑)治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的新藥上市申請(qǐng)，據(jù)II期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品有84%的總緩解率，59%的完全緩解率。公司計(jì)劃于2019年上半年遞交zanubrutinib在美國(guó)針對(duì)華氏巨球蛋白血癥的首個(gè)新藥上市申請(qǐng)。

8月31日，國(guó)家藥監(jiān)局受理tislelizumab(PD-1)治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的新藥上市申請(qǐng)，據(jù)II期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品有86%總體緩解，61%完全緩解，完全緩解比同類藥高2~3倍。同處于第一梯隊(duì)的其他3家研發(fā)PD-1的藥企——君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥和信達(dá)生物均已提交新藥上市申請(qǐng)。此外，非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食道鱗狀細(xì)胞癌適應(yīng)癥的研發(fā)已處于全球III期試驗(yàn)，復(fù)發(fā)性/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌適應(yīng)癥的開發(fā)在國(guó)內(nèi)處于臨床II期階段。

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，上市公司公告