文丨風(fēng)云

輝瑞是全球最大的制藥公司之一，同時更是“全球最大以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物制藥公司之一”。公司每年花費上百億美元進(jìn)行研發(fā)活動，截止2018年7月31日，輝瑞的研發(fā)管線藥物有98個，其中11個處于申報階段，30個處于III期臨床研發(fā)階段。下面，將綜合分析一下輝瑞最具潛力的10大在研藥物。

10、Tanezumab

與傳統(tǒng)止痛藥不同，Tanezumab是一種靶向于神經(jīng)生長因子（NGF）的人源化單克隆抗體，通過選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮作用。在機(jī)體受傷、炎癥或處于慢性疼痛狀態(tài)下時，體內(nèi)NGF水平會升高，Tanezumab通過選擇性抑制NGF使得來自肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號不進(jìn)入脊髓和大腦。Tanezumab由輝瑞研制，禮來于2013年與輝瑞簽署一筆高達(dá)18億美元的協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化tanezumab。 2017年6月，Tanezumab被FDA授予快速審評資格。最近，Tanezumab再傳捷報，2018年7月，輝瑞和禮來共同宣布，該藥在用于骨性關(guān)節(jié)炎疼痛管理的Ⅲ期試驗中，達(dá)到了所有3項試驗終點。

9、PF-04965842

2018年2月, FDA授予PF-04965842為治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的突破性療法。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有20%的人會患特應(yīng)性皮炎，其中又以兒童居多，此藥若能成功開發(fā)，將會有廣闊的市場。PF-04965842是一種小分子選擇性JAK1抑制劑。JAK1與白細(xì)胞介素IL-4，IL-13，IL-31和干擾素γ等多種細(xì)胞因子分泌的調(diào)節(jié)相關(guān)，是治療多種免疫失調(diào)疾病的靶點。據(jù)了解，PF-04965842的Ⅲ期臨床研究已于2017年12月啟動，是首個全球性的在JAK1特應(yīng)性皮炎（JADE）中評估有效性和安全性的臨床項目。

8、Avelumab

Avelumab是一種靶向于PD-L1的全人源單克隆抗體，它是輝瑞與默克以及禮來共同開發(fā)，在美國已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌以及晚期膀胱癌。事實上，Avelumab最初被開發(fā)用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC）的治療，在PD1抗體Opdivo,Keytruda相繼被批準(zhǔn)治療NSCLC的情況下，研發(fā)團(tuán)隊有理由相信PD-L1抗體也可能獲得相似的治療效果。而一項名為JAVELIN的早期臨床研究結(jié)果也對這一設(shè)想給予了支持：中位隨訪13周，Avelumab的ORR為22.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.6周。但是2018年2月輝瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到達(dá)主要終點；不過值得安慰的是對于PD-L1高表達(dá)（≥50%，占入組人數(shù)40%）和PD-L1強(qiáng)表達(dá)（≥80%，占入組人數(shù)30%）的患者，avelumab對OS的改善效果優(yōu)于多西他賽。因此有理由相信輝瑞可能將會改變臨床研究方案，繼續(xù)推進(jìn)Avelumab治療肺癌的上市。

7、Ertugliflozin

Ertugliflozin是一種可口服SGLT-2抑制劑，用于2型糖尿病患者的治療。2017年6月，輝瑞宣布其兩項III期臨床研究已經(jīng)達(dá)到主要終點， 研究結(jié)果表明，ertugliflozin不管作為單藥還是與捷諾維®作為復(fù)方制劑都有很好的治療效果：其中一項數(shù)據(jù)表明2種口服劑量的ertugliflozin（5mg和15mg，每天口服一次）均使糖化血紅蛋白（A1C）實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)意義的顯著降低，達(dá)到了研究的主要臨床終點。另一項數(shù)據(jù)顯示，與ertugliflozin單藥組、捷諾維®的單藥組相比，二者聯(lián)合治療組糖化血紅蛋白（A1C）實現(xiàn)更大幅度的下降，達(dá)到了研究的主要終點。Ertugliflozin的VERTIS臨床項目共包括9個III期臨床研究，涉及約1.26萬例2型糖尿病患者，預(yù)計其將于2019年上市。值得一提的是，目前全球已有多達(dá)六種SGLT-2抑制劑上市，現(xiàn)有的SGLT-2抑制劑類藥物已經(jīng)顯示出了治療的優(yōu)勢，這在一定程度上為ertugliflozin較快的被醫(yī)生和患者接受鋪平了道路，但另一方面有說明此領(lǐng)域競爭相當(dāng)激烈，ertugliflozin上市后的銷售前景并不樂觀。

6、fidanacogene elaparvovec

fidanacogene elaparvovec是創(chuàng)新型的基因治療藥物，含有一個生物工程化的腺相關(guān)病毒衣殼載體和一個經(jīng)密碼子優(yōu)化的高活性人類凝血因子IX基因，進(jìn)入患者體內(nèi)后能持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性的因子IX，從而省去長期注射IX因子的不便。fidanacogene elaparvovec被開發(fā)用于B型血友病的治療，并早在2016年7月受FDA授予突破性藥物資格（BTD）。2018年7月輝瑞與合作伙伴Spark Therapeutic聯(lián)合宣布，啟動一項開放標(biāo)簽、多中心、導(dǎo)入III期臨床研究（NCT-3587116），評估實驗性基因療法fidanacogene elaparvovec作為一種因子IX預(yù)防性替代療法在B型血友病常規(guī)護(hù)理中的有效性和安全性。此III期臨床研究的啟動是基于前期成功的II期臨床研究：在用于15例重度或中度B型血友?。‵IX:C≤2%）患者，其中包括4例已隨訪長達(dá)2年的患者，該臨床研究數(shù)據(jù)顯示， fidanacogene elaparvovec一次輸注能夠?qū)崿F(xiàn)持久的、治療水平的凝血因子IX表達(dá)，并且沒有報告嚴(yán)重的不良事件或血栓事件，說明此藥物具有較大的開發(fā)潛力。

5、Glasdegib

Glasdegib是一種Smoothened蛋白（SMO）受體抑制劑，通過破壞Hedgehog信號通路起到抑制腫瘤的作用，異常的Hedgehog通路激活被認(rèn)為在多種類型癌癥的發(fā)展中起作用，包括實體瘤和血液惡性腫瘤。目前，輝瑞正在開展一項名為BRIGHT AML 1019（NCT03416179）的III期臨床研究，評估glasdegib聯(lián)合強(qiáng)化化療或非強(qiáng)化化療治療新診AML患者。2018年6月，美國FDA已受理glasdegib的新藥申請（NDA）并授予其優(yōu)先審查資格，聯(lián)合低劑量阿糖胞苷（LDAC）化療，用于既往未接受治療的（初治）急性髓性白血病（AML）成人患者的治療。此次NDA的提交，是基于II期臨床研究BRIGHT 1003的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，與對照治療組相比，glasdegib聯(lián)合治療組總生存期顯著延長（中位OS：8.8個月 vs 4.9個月）、死亡風(fēng)險顯著下降49.9%（HR=0.501，95%CI:0.334-0.752，單臂p=0.0003），達(dá)到了研究的主要終點。

4、Dacomitinib

Dacomitinib是第二代泛-人類表皮生長因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），與第一代TKI相比，第二代的優(yōu)勢在于一步促進(jìn)藥物與EGFR網(wǎng)絡(luò)形成共價結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導(dǎo)，釋放持續(xù)且廣譜的抗癌活性。2018年4月，F(xiàn)DA已受理Dacomitinib的新藥申請并授予優(yōu)先審查資格，用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。此次提交申請是基于一項關(guān)鍵性III期臨床研究ARCHER-1050的積極數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，采用雙盲獨立中央審查，與gefitinib治療組相比，Dacomitinib治療組無進(jìn)展生存期（PFS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著和臨床意義的延長（14.7個月 vs 9.2個月）、死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著降低了41%，達(dá)到了研究的主要終點。

前不久結(jié)束的ASCO年會上，輝瑞再公布了III期臨床研究ARCHER 1050的第二個終點：dacomitinib組的中位OS為34.1個月，相較對照組的26.8個月，改善超過7個月。在30個月時，dacomitinib組的生存率為56.2％，而對照組為46.3％。這些數(shù)據(jù)將大大增加dacomitinib最終獲批的可能性。

3、Lorlatinib

Lorlatinib(洛拉替尼)是一種新型、可逆、強(qiáng)效ATP-競爭性小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用被稱為第三代ALK抑制劑。與現(xiàn)有的ALK抑制劑相比，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢在于血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好。2017年4月， Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽性、轉(zhuǎn)移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)：在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽性患者中總應(yīng)答率為46%，3例患者實現(xiàn)完全應(yīng)答，16例患者實現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個月。2017年10月，輝瑞公布了了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗完整數(shù)據(jù)，實驗結(jié)果顯示該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性。目前III期臨床研究正在進(jìn)行中。

2、Ibrance

Ibrance是一種口服性CDK抑制劑，它是全球首個被批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑。CDK4/6（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。Ibrance已經(jīng)被批準(zhǔn)治療多種乳腺癌，之所以在此仍稱其為“在研藥物”，是因為輝瑞并沒有停止對此藥物的研究，繼續(xù)拓展其適應(yīng)癥范圍，截止2018年7月31日有3個III期臨床項目正在進(jìn)行中，研究Ibrance對高風(fēng)險早期乳腺癌，HER2+ 乳腺癌等的治療效果；另外還有多個I期臨床項目，研究其對其他各種腫瘤的治療效果。可以預(yù)見未來幾年Ibrance 的適應(yīng)癥將不斷擴(kuò)大，其銷售額也水漲船高，半年報顯示，2018年上半年銷售高達(dá)19.6億美元，預(yù)測其峰值銷售額將超過50億美元。

今年8月，輝瑞公司官網(wǎng)宣布，全球首個細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利, palbociclib，商品名：愛博新）在中國獲批用于治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體 2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。

1、Talazoparib

Talazoparib是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制劑，PARP參與單鏈DNA的修復(fù)，具有BRCA1/2突變的細(xì)胞對PARP抑制劑的毒性作用比較敏感。與已經(jīng)上市的PARP抑制劑olaparib相比，前者可以“誘捕PARP”，把PARP分子困在DNA上，阻斷DNA的復(fù)制，因此理論上Talazoparib具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。此藥是2016年8月輝瑞以140億美元收購Medivation時獲得的。2017年12月，輝瑞公布了talazoparib治療種系BRCA 1/2突變陽性（gBRCA+）局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，talazoparib可顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存期（8.6 vs 5.6個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險降低46%。此外，talazoparib治療組客觀緩解率是化療組的2倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面， talazoparib治療組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為31.8%，化療組為29.4%。talazoparib治療組因嚴(yán)重不良事件而中止治療的患者比例為7.75，化療組為9.5%。綜合來Talazoparib的臨床效果還是相當(dāng)令人滿意的，其上市和銷售的前景都比較樂觀。

原標(biāo)題：盤點 | 輝瑞最具潛力10大在研藥物