“平均而言，在人20多歲時(shí)的食道組織中，每個(gè)健康細(xì)胞攜帶至少幾百個(gè)突變，隨著年齡的增長(zhǎng)，這一突變值會(huì)增加至超2000個(gè)！”——這是發(fā)表《Science》期刊上一篇文章的最新結(jié)論，它揭示了一個(gè)“隱藏的世界”。

圖片來(lái)源：Wellcome Sanger Institute, Genome Research Ltd

這一研究由Wellcome Sanger研究所和劍橋大學(xué)MRC癌癥研究中心的科學(xué)家們完成，他們發(fā)現(xiàn)：當(dāng)步入中年，健康人超一半的食道組織都已被攜帶致癌基因突變的細(xì)胞所占據(jù)！也就是說，與癌癥相關(guān)的基因突變?cè)谡＝M織中廣泛存在。

科學(xué)家們?cè)谡５氖车澜M織中發(fā)現(xiàn)一組密集的突變細(xì)胞群，而且它們攜帶的突變基因在之前都被認(rèn)為與食道癌有關(guān)。他們揭示了在整個(gè)生命過程中體細(xì)胞突變發(fā)生的趨勢(shì)，而結(jié)局只有“適者生存”（only the fittest mutations survive）——突變細(xì)胞占據(jù)主要組成。

DOI: 10.1126/science.aau3879

1、突變數(shù)遠(yuǎn)超預(yù)期

基因突變發(fā)生于細(xì)胞分裂的時(shí)候。隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞分裂次數(shù)變多，突變也隨之累積。這些發(fā)生在正常組織中的突變，被稱為“體細(xì)胞突變”（somatic mutations），也是理解癌癥以及可能引發(fā)衰老的第一步。但是限于技術(shù)，這些突變?nèi)詫儆谖粗I(lǐng)域。

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們招募了9名參與者（年齡范圍在20 - 75歲），使用靶向和全基因組測(cè)序技術(shù)，繪制了他們正常食道組織突變細(xì)胞的圖譜。這些食道組織被認(rèn)為是健康的，因?yàn)閰⑴c者沒有已知的食道癌病史，也沒有服用與食道有關(guān)的藥物。

團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、來(lái)自Wellcome Sanger研究所和MRC癌癥研究中心的Phil Jones教授表示：“在顯微鏡下，來(lái)自于健康個(gè)體（沒有癌癥跡象）的食道組織看起來(lái)完全正常。但是，細(xì)致到遺傳層面，我們發(fā)現(xiàn)健康的食道充滿了突變。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有食道癌中都存在的一種突變基因——TP53，已經(jīng)在5-10%的正常細(xì)胞中發(fā)生了突變。這表明，癌癥的發(fā)生來(lái)源于這一小部分突變細(xì)胞。

2、正常細(xì)胞中突變率更高

相比于正常細(xì)胞，中年人可能攜帶更多的突變細(xì)胞。這項(xiàng)研究首次揭示，20多歲時(shí)，人的每一個(gè)健康食道細(xì)胞平均至少攜帶幾百個(gè)突變，而且，這一突變數(shù)會(huì)在以后的生活中增加至超2000個(gè)。

更意外的是，人至中年，控制基因分裂的NOTCH1基因被發(fā)現(xiàn)幾乎在一半的食道細(xì)胞中都出現(xiàn)了突變。相比于癌變細(xì)胞，該基因在正常組織中的突變頻率多出幾倍。

這意味著，研究人員需要重新考慮一些癌癥基因在正常組織測(cè)序中的作用。Phil Jones團(tuán)隊(duì)推測(cè)，NOTCH1基因突變甚至于可能是保護(hù)細(xì)胞免于癌癥發(fā)生的關(guān)鍵。

隨著年齡增長(zhǎng)，體細(xì)胞突變變化的趨勢(shì)（圖片來(lái)源：Wellcome Sanger研究所）

3、治療的重新思考

癌癥的發(fā)生是“小概率事件”，歸根結(jié)底源于基因突變。文章一作、來(lái)自Wellcome Sanger研究所的Jo Fowler博士表示：“多年來(lái)，我們一直對(duì)癌癥基因組進(jìn)行測(cè)序，并尋找在患者之間普遍發(fā)生的突變基因。我們認(rèn)為，常見的突變是驅(qū)動(dòng)癌變的關(guān)鍵。然而現(xiàn)在，我們以正常組織為模板，發(fā)現(xiàn)一個(gè)通常與食道癌相關(guān)的基因NOTCH1在正常細(xì)胞中的突變頻率遠(yuǎn)超癌變細(xì)胞。”

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，提供了對(duì)在正常組織中調(diào)控細(xì)胞行為的關(guān)鍵基因的新見解，同時(shí)也為一些食道癌研究提供了新的線索。

英國(guó)癌癥研究中心的首席科學(xué)家Karen Vousden教授認(rèn)為，作為癌癥研究人員，我們不能低估研究健康組織的重要性。這項(xiàng)研究讓我們更接近于在正常組織中尋找線索，幫助我們識(shí)別出患病風(fēng)險(xiǎn)更高的個(gè)體。

“這項(xiàng)研究表明，一些與癌癥有關(guān)的基因變化在正常細(xì)胞中驚人地大量存在。要完全理解這些新發(fā)現(xiàn)的含義，我們還有很長(zhǎng)的路要走，但我們希望這樣的研究有一天能有助于開發(fā)有針對(duì)性的診斷檢測(cè)。特別是食道癌難以治療，所以在盡可能早的階段發(fā)現(xiàn)這種疾病的跡象可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生巨大的影響。”Karen Vousden教授預(yù)期道。

參考資料：1）Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age

2）Mutant cells colonise our tissues over our lifetime