作者：葉楓紅

局部晚期（III期）非小細胞肺癌（NSCLC）約占NSCLC總數(shù)的1/3，這一期肺癌包括IIIa和IIIb兩個亞組，大部分患者是不能接受手術(shù)治療的，目前的標準治療是同期放化療，其5年生存率一般在10%~15%左右，治療效果一直不令人滿意。在傳統(tǒng)手段無法進一步改善III期NSCLC患者預(yù)后的時候，近年來免疫治療逐漸進入人們的視野。Durvalumab（商品名：Imfinzi）的出現(xiàn)，給這些III期肺癌患者，帶來了希望之光。

Durvalumab 是一種單克隆程序性死亡配體1（PD-L1）抗體，可以阻斷PD-L1 與PD-1 及CD80的結(jié)合，對抗腫瘤的免疫逃逸，并觸發(fā)機體的免疫反應(yīng)。Durvalumab在2018年2月獲FDA批準，用于不可手術(shù)切除的III期NSCLC。Durvalumab的獲批主要基于一個名為PACIFIC（太平洋）的臨床試驗。在2017年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會上，PACIFIC研究首次公布中期結(jié)果，顯示Durvalumab可顯著延長III期NSCLC患者的無進展生存期（PFS）。在今年的世界肺癌大會上，PACIFIC臨床試驗的總生存期（OS）數(shù)據(jù)也進行了公布。由于Durvalumab治療組生存結(jié)果太好，被稱為完美的“太平洋”風(fēng)暴。下面我們一起來看看這項實驗的詳細內(nèi)容。

試驗設(shè)計

PACIFIC研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期試驗，全球26個國家共235個醫(yī)學(xué)中心參與該項研究。截止2017年2月已入組患者713例，研究人員以2：1的比例隨機將患者分配至Durvalumab鞏固治療組（n = 476，靜脈注射10 mg / kg）或安慰劑對照組（n = 237），放化療后每2周為1周期，最長治療12個月。PACIFIC 研究的主要研究終點為PFS和OS，其他研究終點包括客觀緩解率（ORR），12個月、18個月患者PFS率或OS率，24個月OS率，死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間等。

研究結(jié)果

1. PFS：在接受含鉑方案同步放化療后的局部晚期不可手術(shù)的NSCLC患者中， Durvalumab鞏固治療組能夠顯著提高患者PFS近三倍（如下圖所示，16.8個月vs 5.6個月，P＜0.0001＝

2. OS：與安慰劑相比，Durvalumab治療組顯著延長了OS（HR, 0.68; 99.73％CI,0.469-0.997; P =0.00251）。安慰劑組為28.7個月，Durvalumab治療組都沒有達到中位數(shù)OS，目測至少有40個月左右！由下圖可以看出，在12個月的時候，Durvalumab組生存率是83.1%，對照組75.3%，領(lǐng)先7.8個百分點；在24個月時候，Durvalumab組生存率是66.3%，對照組55.6%，領(lǐng)先增加到10.7個百分點，可見，隨著時間的延長，Durvalumab治療帶來的效果越來越明顯。

3. 安全性：

與安慰劑治療組相比，Durvalumab鞏固治療組患者最常見的藥物不良反應(yīng)（AE）包括咳嗽（35.4% vs 25.2%）,肺炎、放射性肺炎（33.9%vs 24.8%）, 乏力（23.8% vs 20.5%）, 呼吸困難（22.3% vs 23.9%）以及腹瀉（18.3% vs 18.8%）。3級或4級AE在Durvalumab鞏固治療組和安慰劑對照組分別為29.9%和26.1%。Durvalumab鞏固治療組中，有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治療，而在安慰劑對照組中，這一比例為9.8%。總之，Durvalumab鞏固治療組與安慰劑組相比安全性數(shù)據(jù)相似。

PACIFIC 研究是首個探索免疫檢查點抑制劑序貫用于Ⅲ期NSCLC患者的全球范圍的大型隨機、雙盲、前瞻性Ⅲ期臨床研究。PACIFIC研究之所以能夠大獲成功，主要是基于它在研究設(shè)計上非常合理，在臨床前和前期的臨床研究中已有結(jié)果顯示，放療可以對免疫治療起到增敏作用，其主要通過調(diào)節(jié)PD-L1的表達從而起效。PACIFIC 研究正是利用了這樣的原理，對于同步放化療之后的肺癌患者給予PD-L1治療，才達到這么好的研究結(jié)果。我們期待Durvalumab能給局部晚期的NSCLC患者帶來治愈的希望。

參考來源：1. Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(20): p. 1919-1929.

2. Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.