本文亮點(diǎn)：在HER2的TMD/JMD結(jié)構(gòu)域發(fā)現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)的突變、TMD/JMD激活突變出現(xiàn)在多種癌癥中、HER2跨膜突變體形成同源二聚體導(dǎo)致激酶的變構(gòu)激活、TMD/JMD突變能夠應(yīng)答HER2靶向治療。

人表皮生長因子受體-2（HER2）通常只在胎兒時期表達(dá)，成年后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)，研究表明大約30%以上的人類腫瘤中存在HER2基因的異常表達(dá)，HER2的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關(guān)，也能影響腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤治療藥物的敏感性。發(fā)生失調(diào)的HER2是許多癌癥治療藥物的靶點(diǎn)，全面了解HER2的突變情況對于相關(guān)癌癥的治療有重要意義。

最近來自美國的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell上發(fā)表了一項最新研究進(jìn)展，他們對111,176名病人的腫瘤樣本進(jìn)行了分析，他們在HER2的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）和近膜結(jié)構(gòu)域（JMD）發(fā)現(xiàn)了幾個反復(fù)出現(xiàn)的突變，包括G660D，R678Q，E693K和Q709L。

研究人員利用一種飽和誘變篩選的方法以及對病人來源突變進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了幾個激活的TMD/JMD突變。結(jié)構(gòu)建模和分析表明TMD/JMD突變通過改變二聚體交界面活性或穩(wěn)定分子的激活型構(gòu)象來發(fā)揮功能。

隨后研究人員又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HER2 G660D突變通過形成非對稱的激酶二聚體來進(jìn)行分子的激活和信號傳遞。最為重要的是，研究表明抗HER2抗體和小分子激酶抑制劑能夠阻斷TMD/JMD突變的活性。與此一致的是，G660D胚系突變肺癌病人表現(xiàn)出對HER2阻斷的顯著臨床應(yīng)答。

總得來說，這項研究在HER2上發(fā)現(xiàn)了幾個激活型突變，并揭示了HER2跨膜突變?nèi)绾斡绊懛肿踊钚院托盘杺鬟f，對于了解HER2失調(diào)如何影響癌癥進(jìn)展以及如何靶向HER2進(jìn)行更有效的治療提供了重要信息。

原始出處：Kanika Bajaj Pahuja , et al. Actionable Activating Oncogenic ERBB2/HER2 Transmembrane and Juxtamembrane Domain Mutations. Cancer Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.09.010