近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science Advances上的研究報(bào)告中，來自斯克利普斯研究所的科學(xué)家們克服此前HIV疫苗開發(fā)的技術(shù)障礙開發(fā)出了一種新型的HIV候選疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中這種新型疫苗能刺激動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生一種強(qiáng)大的抗HIV抗體反應(yīng)；研究者表示，這種新型疫苗策略的開發(fā)基于HIV的包膜蛋白Env，此前研究人員很難利用Env蛋白開發(fā)刺激機(jī)體出現(xiàn)特殊免疫力的疫苗。

圖片來源：Jiang Zhu/Scripps Research

這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種簡單的方法，其能將Env蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定在理想的形狀，甚至是多種不同的HIV毒株；通過利用病毒樣顆粒來模仿整個(gè)HIV病毒，穩(wěn)定的Env就能誘發(fā)小鼠和兔子機(jī)體出現(xiàn)強(qiáng)大得抗HIV抗體反應(yīng)，目前基于該策略的候選疫苗正在猴子機(jī)體中進(jìn)行測試。研究者Jiang Zhu教授表示，這種新型策略有望解決科學(xué)家們長期在開發(fā)HIV疫苗上遇到的問題。

HIV表面Env蛋白能幫助病毒牢牢抓住宿主細(xì)胞并開啟感染過程，由于Env蛋白在感染過程中扮演著關(guān)鍵角色，而且其也是最多暴露于感染宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵病毒結(jié)構(gòu)，因此該蛋白常常會(huì)作為研究人員開發(fā)HIV疫苗的主要靶點(diǎn)，研究人員的想法就是將整個(gè)Env蛋白或其亞單位接種到人類機(jī)體中來刺激產(chǎn)生與Env結(jié)合的抗體，而利用這些抗體或有望抑制HIV后期再次感染宿主。

當(dāng)然，截至目前為止，在大型的臨床試驗(yàn)中研究人員并未開發(fā)出有效的HIV疫苗，很多研究者認(rèn)為，在HIV感染宿主細(xì)胞之前，如果能將Env蛋白呈遞給宿主免疫系統(tǒng)或許就能使得開發(fā)出的HIV有效發(fā)揮作用；但科學(xué)家們?cè)跍?zhǔn)確呈遞Env蛋白上常常會(huì)面臨巨大挑戰(zhàn)。在HIV中，Env會(huì)以緊密的三聚體結(jié)構(gòu)突觸病毒外膜，在感染細(xì)胞之前以及感染細(xì)胞后，這些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)都會(huì)從根本上調(diào)整形狀，盡管進(jìn)行了大量研究，科學(xué)家們依然無法找到一種廣泛適用的方法將Env三聚體穩(wěn)定成為一種理想的感染前形狀。

研究者Zhu說道，到目前為止研究人員報(bào)道過一些穩(wěn)定HIV三聚體的方法，但無法進(jìn)行推廣，Env三聚體的亞穩(wěn)定性被認(rèn)為是開發(fā)HIV疫苗的核心問題。這項(xiàng)研究中，研究人員表示，他們所開發(fā)的新方法的確能針對(duì)多樣化的HIV毒株中的Env三聚體發(fā)揮作用，這種“未分割預(yù)融合優(yōu)化”方法（UFO，uncleaved prefusion-optimized approach）能將Env的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定成為一種閉合的形狀，如今研究者就能對(duì)30-40種HIV堵住的Envs進(jìn)行修飾，通過將穩(wěn)定的Env三聚體（每次最多能達(dá)到60個(gè)）與單個(gè)納米顆粒相連接，研究人員就能優(yōu)化HIV的疫苗策略，單個(gè)納米顆粒能模仿整個(gè)HIV病毒的球體結(jié)構(gòu)。通過這種方式開發(fā)的疫苗分子雖然是人工合成的，但在免疫學(xué)角度來看，其卻非常像一種真正入侵的病毒，并能刺激機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的反應(yīng)。

通過對(duì)小鼠進(jìn)行研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，在僅僅8周時(shí)間里，這種附著Env的納米粒疫苗就能釋放出抗體，成功中和天然循環(huán)的HIV毒株。研究者Zzhu說道，這項(xiàng)研究中我們首次在小鼠機(jī)體中利用候選疫苗誘導(dǎo)出理想類型的抗體反應(yīng)，同時(shí)我們還在兔子機(jī)體中也觀察到了相似的結(jié)果，這就表明，這種基于納米顆粒的方法明顯優(yōu)于利用分離Env蛋白所開發(fā)的疫苗策略。

后期研究人員將在24只猴子體內(nèi)進(jìn)行后期的試驗(yàn)，如今研究人員正在測試來自不同HIV毒株中的兩種基于Env三聚體的候選疫苗，同時(shí)還對(duì)一種由三種基于Env的疫苗混合而成的候選疫苗進(jìn)行測試。本文中研究人員所開發(fā)的新方法或是過去艾滋病疫苗研究30年以來真正意義上的突破性成果。

原始出處：

Linling He, Sonu Kumar, Joel D. Allen，et al.HIV-1 vaccine design through minimizing envelope metastability,Science Advances(2018). DOI: 10.1126/sciadv.aau6769