作者：知行

CAR-T細(xì)胞療法的獲批為惡性血液腫瘤患者提供了新的選擇，下一目標(biāo)將是增加CAR-T療法的應(yīng)答率及降低其副作用。2018年第60屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，研究人員將靶向藥、免疫檢查點抑制劑和干細(xì)胞移植治療引入到CAR-T療法的應(yīng)用中，臨床試驗結(jié)果表明將組合療法引入可以增強(qiáng)CAR-T療法的應(yīng)答率并降低其副作用。

2017年，兩款CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）和Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）相繼獲得FDA批準(zhǔn)上市，為別無選擇的患者提供了新的治療方案。但CAR-T療法也具有其局限性，如在某些患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞會因各種各樣的因素而停止工作，為了擴(kuò)大CAR-T療法的收益，組合療法是否可以及什么樣的組合療法可以應(yīng)用于CAR-T療法中？

2018年的第60屆ASH年會上，與會人員分享了三項增強(qiáng)CAR-T療治臨床收益的研究，其中兩項研究分別將腫瘤靶向藥物Ibrutinib和免疫檢查點抑制劑Keytruda引入到CAR-T療法中，最后一項研究對接受CAR-T療法后再進(jìn)行干細(xì)胞移植的長期收益進(jìn)行了評估。

• CAR-T療法治療CLL時，服用Ibrutinib可能提高其療效并減少副作用

采用CAR-T療法治療難治型慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）時，與單藥CAR-T療法相比，治療開始前、過程中和治療后服用靶向BTK抑制劑Ibrutinib可以降低CAR-T治療的不利影響及提高應(yīng)答率。

在一項涉及43名患者的臨床試驗中，對照組中24名患者接受單一CAR-T療法治療（開始治療前停止服用Ibrutinib），實驗組包括19名類似的患者，其并在CAR-T療法治療前、中和后整個階段中均服用Ibrutinib。與對照組相比，將Ibrutinib引入到CAR-T療法治療中可以抑制腫瘤的惡化、增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的效能以及幫助阻止CRS（細(xì)胞因子風(fēng)暴）的發(fā)生。

對照組與Ibrutinib組患者的應(yīng)答率（來源于參考1）

83%的實驗組（Ibrutinib組）患者對CAR-T療法產(chǎn)生全部或部分應(yīng)答，而在對照組這一比率為65%，并且服用Ibrutinib的患者更易引起分子層面的應(yīng)答。研究人員還發(fā)現(xiàn)Ibrutinib組患者發(fā)生CRS的機(jī)率更少，且沒有患者發(fā)生嚴(yán)重的CRS（3-5級），而在對照組中25%的患者遭遇3-5級的CRS。

"這些結(jié)果表明，通過將Ibrutinib引入到CAR-T療法的治療中，可以提高CAR-T療法的療效并降低其毒副作用。據(jù)我們所知，在靶向藥物與CAR-T療法聯(lián)合使用的組合療法的臨床數(shù)據(jù)中，這是最具有鼓舞性的結(jié)果。"Jordan Gauthier，這項研究的總監(jiān)提到，其下一步計劃是在患者人數(shù)更多的臨床研究中驗證這一結(jié)果。

• 阻斷人體免疫系統(tǒng)應(yīng)答可能會增強(qiáng)CAR-T療法的收益及持久性

CAR-T療法可以有效治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），大多數(shù)患者回輸CAR-T細(xì)胞其療效具有持久性，但對于部分患者而言CAR-T細(xì)胞的抗癌性只是短期內(nèi)有效，這可能是由于自身免疫檢查點體系對CAR-T細(xì)胞的抑制造成的。

"我們懷疑自身免疫系統(tǒng)的免疫檢查點機(jī)制是否會參與到CAR-T細(xì)胞效力丟失的過程中，并且阻斷或抑制這些免疫檢查點能夠延長CAR-T細(xì)胞的效力。"CHOP中心的Shannon Maude博士講到。

在一項14名復(fù)發(fā)性B-ALL患者（4-17歲）參與的臨床研究中，這些患者先前接受CAR-T療法后出現(xiàn)早期CAR-T細(xì)胞丟失或部分/無應(yīng)答，這次研究中患者在接受CAR-T療法的同時給藥Keytruda（Pembrolizumab）或Opdivo（Nivolumab）（PD-1免疫檢查點抑制劑）。

臨床研究表明，一半的患者可以維持部分或全部的疾病應(yīng)答。早期接受CAR-T治療后舊病復(fù)發(fā)或根本無應(yīng)答的4名患者中，在組合療法（Keytruda+CAR-T）的作用下表現(xiàn)出2名部分應(yīng)答和2名完全應(yīng)答。在另外4名早期接受CAR-T療法但未達(dá)到疾病緩解的患者中，雖然均沒有達(dá)到完全應(yīng)答，但均獲到部分應(yīng)答。

當(dāng)在進(jìn)行CAR-T療法的同時給予免疫檢查點抑制劑時，似乎將CAR-T細(xì)胞從免疫抑制的狀態(tài)中釋放出來，移除了自身免疫系統(tǒng)對其的限制，從而允許CAR-T細(xì)胞發(fā)揮更大的作用。免疫檢查點抵制劑與CAR-T療法聯(lián)用的組合療法可以克服部分病人對CAR-T的抵制作用，增加CAR-T療法的適應(yīng)范圍。

• CAR-T療法治療后接受造血干細(xì)胞移植可減少ALL復(fù)發(fā)

一項新的研究表明，與不進(jìn)行造血干細(xì)胞（HCT）移植的ALL患者相比，接受CAR-T療法后首次進(jìn)行HCT移植的患者可以減少疾病復(fù)發(fā)的機(jī)率，另外重復(fù)進(jìn)行HCT移植也可以在一定程度上減少疾病復(fù)發(fā)的機(jī)率（沒有首次效果好或不明確）。

64名具有復(fù)發(fā)性ALL，或?qū)ζ渌委熓侄螞]有應(yīng)答的患者參與到這項臨床I/II期研究中。經(jīng)過CAR-T療法治療后，共有50名患者獲得持續(xù)性的疾病緩解，其中34名患者先前已經(jīng)接受到HCT移植。

在一組16名先前未進(jìn)行HCT移植的患者中，10名患者在CAR-T細(xì)胞回輸后進(jìn)行HCT移植，僅有一名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。在一組10名先前進(jìn)行過HCT移植的患者中，經(jīng)過CAR-T療法重復(fù)進(jìn)行HCT移植后，目前有5名患者存活。另外，關(guān)于HCT移植對于CAR-T療法的臨床收益性的II期臨床試驗正在進(jìn)行中。

經(jīng)過CAR-T療法后進(jìn)行HCT移植對患者存活率的影響（來源于參考2）

參考來源：

1. CAR T-Cell Therapies Show Durable Responses, New Research Also Explores Combination Therapies to Extend and Enhance Treatment Responses；

2. 967 Long Term Follow-up after SCRI-CAR19v1 Reveals Late Recurrences As Well As a Survival Advantage to Consolidation with HCT after CAR T Cell Induced Remission。