在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學的研究人員在含有潛伏性HIV-1的人細胞系中鑒定出阻斷潛伏性HIV-1重新激活的化合物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年12月3日的Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上，論文標題為“Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency”。

PF-3758309化學結(jié)構(gòu)式

這些研究人員測試的這些化合物來自于一種由418種“激酶抑制劑”組成的化學物文庫。激酶靶向細胞內(nèi)的一系列信號通路并調(diào)節(jié)著至關(guān)重要的細胞功能，比如DNA轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯和細胞代謝。這些信號通路包括能夠逆轉(zhuǎn)已整合到人基因組中的HIV-1病毒的潛伏性的信號通路。論文第一作者、匹茲堡大學醫(yī)學院微生物學與免疫學系博士生Benni E. Vargas說，因此，這項研究可能導致人們開發(fā)出永久性地抑制HIV感染的方法。

這些研究人員利用HIV-1感染24ST1NLESG細胞系，并讓它們潛伏在這些細胞中。這些病毒攜帶著一個“報告基因”，當它們重新激活時，這個報告基因會發(fā)光，因此他們就知道這種重新激活是否會發(fā)生。他們隨后給這些體外培養(yǎng)的細胞系添加一種激活HIV-1的小分子化合物，并且讓每種細胞培養(yǎng)物接觸這418種不同的激酶抑制劑中的一種。

這些激酶抑制劑的一種潛在不足之處在于它們可能對人細胞有毒性。這些研究人員通過測量在細胞線粒體中產(chǎn)生的ATP來測量這種毒性。Vargas說，與正常情況相比，ATP數(shù)量的顯著減少表明激酶抑制劑存在毒性。不論潛伏逆轉(zhuǎn)試劑是否存在，他們發(fā)現(xiàn)了12種激酶抑制劑阻斷潛伏性HIV-1重新激活。在這12種激酶抑制中，達魯舍替（一種極光激酶抑制劑）和PF-3758309（一種PAK4抑制劑）是最為強效的，而且具有最小的毒性。這些潛伏性HIV-1重新激活抑制劑有望與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用來降低血液中的殘留HIV-1病毒載量。

參考資料：

Benni Vargas et al. Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, DOI: 10.1128/AAC.01744-18.