大腦的一些神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，有一種tau蛋白原本起著維持細(xì)胞穩(wěn)定的作用，當(dāng)它們錯誤折疊并異常聚集，可能引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)，致使細(xì)胞受損和死亡。這種病理特征是阿茲海默?。ˋD）患者的重要臨床標(biāo)志，也和其他一些tau蛋白相關(guān)的失智癥、腦外傷等有密切關(guān)系。

▲AD患者海馬區(qū)的神經(jīng)元中出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（圖片來源：參考資料[2]）

過去的研究觀察到一種現(xiàn)象：在AD早期，某些腦區(qū)（比如內(nèi)嗅皮層）的有些神經(jīng)元似乎總是首當(dāng)其沖被攻陷，另一些神經(jīng)元則不會被纏結(jié)的tau蛋白堵塞，有時甚至兩者相鄰卻命運不同。為什么會有這種差別？

近日發(fā)表在《自然》子刊《Nature Neuroscience》上的一項研究發(fā)現(xiàn)了背后的原因：神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)掃除有毒tau蛋白的“分子清掃系統(tǒng)”作用重大，當(dāng)胞內(nèi)的“主力清潔工”力有不逮時，神經(jīng)元就更容易遭受AD損傷。

“我們認(rèn)為，腦細(xì)胞中很早就有一種內(nèi)在差異讓tau蛋白在有些部位更容易聚集，可能這就解釋了為什么某些腦區(qū)和某些神經(jīng)元在AD早期容易受tau蛋白纏結(jié)的傷害。”這項研究的主要作者、現(xiàn)任職于俄亥俄州立大學(xué)的Hongjun Fu博士介紹。

清掃系統(tǒng)怠工，垃圾蛋白堆積

該研究的主要負(fù)責(zé)人之一、哥倫比亞大學(xué)的Karen Duff教授與其同事開發(fā)了模擬AD發(fā)病進(jìn)程的動物模型，這些小鼠的內(nèi)嗅皮層過量表達(dá)tau蛋白。檢查這些小鼠后發(fā)現(xiàn)，無論是率先受tau蛋白影響的內(nèi)嗅皮層，還是在AD后期蔓延所至的新皮層中，病理性tau蛋白在興奮性神經(jīng)元中聚集得更多，同時相應(yīng)腦區(qū)中的興奮性神經(jīng)元也比抑制性神經(jīng)元丟失得更多。類似的，在AD患者死后的尸檢結(jié)果顯示，異常的tau蛋白聚集主要發(fā)生在受影響腦區(qū)的興奮性神經(jīng)元內(nèi)。

為什么腦中這類神經(jīng)元中更容易受到tau蛋白纏結(jié)的傷害？為了解開這個謎題，研究團(tuán)隊利用了一種新技術(shù)——單核RNA測序技術(shù)，來觀察細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。通過比對AD患者和正常人死后的大腦組織，研究人員“排查”與tau蛋白聚集和清除有關(guān)的基因信號，發(fā)現(xiàn)在有tau蛋白聚集的神經(jīng)元內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)清除工作的一些基因效率不高。換言之，房間內(nèi)垃圾蛋白堆積，可能是因為負(fù)責(zé)清掃的清潔工不賣力。

為了確認(rèn)這一點，研究人員在小鼠的神經(jīng)元內(nèi)進(jìn)行了檢驗。在與tau蛋白清除有關(guān)的一組基因中，研究人員找出了其中的核心基因BAG3。他們?nèi)藶榻档托∈笊窠?jīng)元內(nèi)的BAG3水平，果然發(fā)現(xiàn)tau蛋白堆積了起來；而增強(qiáng)BAG3表達(dá)，神經(jīng)元便得以擺脫多余的tau蛋白。

或許帶來治療AD的新希望

有關(guān)tau蛋白的研究結(jié)果總能牽動AD治療研發(fā)者的心。迄今為止，人們一直在努力提出治療AD的有效方法。比如，本月早些時候，美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)tau蛋白過量表達(dá)的兩個保守基因網(wǎng)絡(luò)。前不久，禮來（Lilly）公司宣布與AC Immune合作研發(fā)靶向tau蛋白的AD創(chuàng)新療法。

“如果我們可以開發(fā)什么療法來支持細(xì)胞內(nèi)阻止tau蛋白聚集的內(nèi)在清除機(jī)制，那么我們或許就能夠減緩、甚至預(yù)防AD在內(nèi)的tau蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性疾病。” Karen Duff教授說。

參考資料

[1] Hongjun Fu, et al., (2018), A tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology, Nature Neuroscience, DOI: 10.1038/s41593-018-0298-7

[2] One type of brain cell may invite Alzheimer’s. Retrieved December 17. 2018, from https://news.osu.edu/one-type-of-brain-cell-may-invite-alzheimers/

原標(biāo)題：阿茲海默病機(jī)理又有新進(jìn)展！有害蛋白積累，原因是“清潔工”不夠？